1. Io e la mia compagna siamo portatori di due mutazioni. Io la mutazione L558S (esone 11) su una sola copia del gene CFTR (L558S/N, eterozigote), lei la mutazione I1139V (esone 18) su una sola copia del gene CFTR (I1139V, N, eterozigote). E’ possibile conoscere a quali effetti, se gravi o lievi, può andare incontro il nostro bambino?
Cris
2. Buongiorno, una domanda molto diretta, dal momento che nessun medico sembra volersi sbilanciare in tal senso. Se il feto risultasse portatore di FC (a seguito di test genetico da amniocentesi effettuata dopo test genetici fatti sui genitori, che hanno evidenziato in essi le mutazioni L558S e I1139V) è consigliato l’aborto terapeutico o no?
Ella
L558S e I1139V sono due mutazioni del gene CFTR del tipo “missense”. Sono mutazioni molto rare e poco conosciute. Non abbiamo trovato informazioni utili a prevedere il quadro clinico: la previsione del quadro clinico (problema chiamato con termine medico “correlazione genotipo-fenotipo”) si può fare quando c’è un buon numero di soggetti con un certo genotipo, seguiti nel corso del tempo e possibilmente esposti allo stesso ambiente e alle stesse cure. Una casistica di questo genere non esiste per questo genotipo. Perciò non è possibile dare informazioni e fare valutazioni che abbiano una base scientifica: non è possibile dire che tipo di fibrosi cistica questo genotipo determinerebbe, quali sintomi, di che entità e con quale decorso, in pratica quello che i genitori vorrebbero sapere per poter prendere una decisione sul fatto di proseguire o interrompere la gravidanza. Quello che si può dire è solo che sono mutazioni causanti la malattia fibrosi cistica, dal momento che sono state identificate in soggetti malati, così come riporta il Data Base NordAmericano e qualche rara pubblicazione che non fornisce informazioni cliniche (1, 2,3).
Se anche si volesse ricorrere alle informazioni provenienti dallo studio di “funzione” delle mutazioni, cioè dagli studi svolti in laboratorio su come funziona una certa mutazione e che effetti provoca sulla proteina CFTR, anche qui bisogna dire che non sono stati fatti studi su queste mutazioni e quindi non è definito a quale “classe” appartengano. Le mutazioni missense rappresentano circa il 40% di tutte le mutazioni del gene CFTR, quindi sono una quota assai consistente. Ma di quelle studiate si è visto che alcune appartengono alla classe II (difetto importante di CFTR), altre alle classi III o IV e anche V (ad esempio: A455E, difetto minimo). Questo succede perché le mutazioni missense comportano la sostituzione di un aminoacido con un altro in una certa posizione della sequenza di aminoacidi che costituisce la proteina (che è composta in tutto di 1480 aminoacidi). Ma questa sostituzione può avere effetti diversi a seconda del tipo di aminoacido sostituito e soprattutto della posizione che questo aminoacido occupa nella sequenza. Perciò è impossibile fare un discorso generale valido per tutte le mutazioni missense , occorrerebbe una ricerca apposta per ciascuna. Lo conferma il fatto che è una mutazione missenso la G551D, probabilmente di classe III, quella su cui si è dimostrato attivo il potenziatore VX770, farmaco in fase di studio avanzato negli USA. Ma oggi non si sa se questo farmaco funzionerà anche nei confronti di altre mutazioni missenso (4,5).
1) www.genet.sickkids.on.ca
2) Vankeerberghen A, Wei L, Teng H, Jaspers M, Cassiman JJ, Nilius B, Cuppens H. : “Characterization of mutations located in exon 18 of the CFTR gene” FEBS Lett. 1998 Oct 16;437(1-2):1-4.
3) Castaldo G, Polizzi A, et all: “Comprehensive cystic fibrosis mutation epidemiology and haplotype characterization in a southern Italian population”. Ann Hum Genet. 2005 Jan;69(Pt 1):15-24.
4) Domande e Risposte: “Aminoacidi in mutazione missenso“, 08/04/2005
5) Domande e Risposte: “VX770 e mutazioni diverse da G551D“, 08/04/2011
