Diversità tra mutazioni

Le categorie di mutazioni CFTR cui si riferisce la domanda si basano sul tipo di modifica strutturale della sequenza DNA che costituisce il gene CFTR. Riferiamo molto succintamente.

Mutazioni nonsense. Sono le mutazioni che includono in un certo punto della sequenza DNA (variabile a seconda della mutazione) una tripletta di basi (codone) che impartisce il segnale di interruzione della sintesi di proteina CFTR: si chiamano anche mutazioni “stop”. La proteina che ne risulta è troncata e viene rimossa. Queste mutazioni comportano quindi un difetto genetico importante. In Italia sono circa il 10-11% di tutte le mutazioni riconoscibili: le più frequenti sono la G542X (più frequente nel Sud) e la R1162X (concentrata quasi esclusivamente nel Nord-est, ove raggiunge circa il 10%).

Mutazioni missense. Sono mutazioni per cui si ha uno scambio di tripletta di basi nella sequenza del DNA: ciò comporta che in un certo punto della catena proteica un aminoacido è sostituito da un altro. Questa sostituzione non fa rimuovere la proteina ma può determinare una più o meno grave alterazione funzionale, in dipendenza dal punto della catena e dal tipo di aminoacido che è stato sostituito. In Italia sono complessivamente circa il 7% di tutte le mutazioni: la più frequente (circa 5%) è la N1303K.

Mutazioni frameshift. Queste mutazioni sono molto rare (e spesso difficili da riconoscere con le tecniche correnti) e determinano una profonda alterazione della sequenza del gene attraverso la inserzione (aggiunta) oppure la delezione (amputazione) di larghi tratti di DNA, che sostanzialmente impediscono la sintesi della proteina CFTR. In Italia sono complessivamente meno dello 0.5%: ne sono esempio la 541delC o la 3667ins4 (“del” o “ins” stanno per delezione o inserzione). Una ricerca finanziata dalla Fondazione Ricerca CF è in corso in Italia su queste mutazioni (forse sono più frequenti di quanto si creda tra i soggetti a mutazione ignota).

Mutazioni splicing. Va premesso che il cosiddetto “splicing” è il meccanismo per cui l’informazione genetica contenuta nei tratti di DNA “codificanti” del gene (detti “esoni”) viene trasferita al RNA messaggero, che presiede alla sintesi della proteina. Il meccanismo di splicing è regolato da porzioni “non codificanti” del gene (dette “introni”). Le mutazioni splicing, a differenza di tutte le altre, sono localizzate negli introni e non negli esoni. Tali mutazioni disordinano la trasmissione del codice impedendo in misura maggiore o minore, a seconda del tipo di mutazione, la sintesi di una proteina CFTR normale: in sostanza con queste mutazioni si avrà in proporzioni diverse una quota di CFTR normale ed una quota di CFTR alterata o assente. La situazione clinica di chi ha queste mutazioni dipende da quanta CFTR normale viene conservata nella sintesi.

Inoltre va ricordata una categoria particolare di mutazioni, rappresentata soprattutto dalla più frequente (50% in Italia) deltaF508, in cui manca una tripletta di basi nel DNA genico, cui corrisponderà la mancanza di un aminoacido nella definitiva catena proteica: nel caso della deltaF508 l’aminoacido mancante è la fenilalanina in posizione 508 .