In attesa che EMA estenda l’approvazione di Kaftrio (Trikafta) anche a soggetti FC con genotipo F508del/mutazione a “funzione residua” oppure mutazione “gating”

Per quanto riguarda le nuove molecole antibatteriche invitiamo alla lettura di un articolo recente (1), l’argomento è molto vasto e andrebbe affrontato in una singola risposta.

Vorremmo invece dare più spazio alla prima parte della domanda che riguarda il tema di questi giorni. È proprio così: negli USA, FDA ha approvato l’uso di Trikafta per i soggetti con FC a partire da 12 anni che abbiano almeno una copia della mutazione F508del nel genotipo (indipendemente da quale sia la seconda) (2). Invece in Europa il Comitato Tecnico Scientifico di EMA (CHMP) ha dato parere positivo per l’uso di Trikafta (che prenderà il nome di Kaftrio) per soggetti con 2 copie di F508del oppure una copia di F508del e come seconda mutazione una mutazione con funzione minima appartenente a un elenco di circa 200 mutazioni citate nei trial clinici che hanno sperimentato il nuovo farmaco(3, 4, 4 bis). Non sappiamo le ragioni di questa decisione e ci aspettiamo che nel pronunciamento definitivo di EMA, atteso entro un paio di mesi, ci sia una maggiore specificazione delle mutazioni indicate per il trattamento, ma non abbiamo informazioni supplementari da fornire. Certamente l’indicazione americana è più estensiva, quella europea più restrittiva. E resterebbe per ora escluso dall’indicazione al farmaco il genotipo composto da una copia di F508del e una copia di mutazione con funzione residua, che secondo le nostre stime basate sui dati 2016 del Registro FC (5) interessa in Italia oltre 300 soggetti che hanno più di 12 anni di età, corrispondente a più del 6% del totale dei malati inclusi nel Registro. D’altro canto, se si prendesse in considerazione la sola presenza di una mutazione residua nel genotipo, sulla scorta delle evidenze fornite da alcuni trial clinici condotti per altro farmaco (Symkevi , associazione di correttore tezacaftor e potenziatore Kalydeco), questi porterebbero dati dimostrativi circa l’efficacia di Kalydeco per le mutazioni con funzione residua. Nonostante AIFA (l’Agenzia Italiana per i Farmaci) abbia ricevuto diverse sollecitazioni a esaminare la questione, purtroppo niente finora è stato raggiunto. Su questo argomento ci sono già varie risposte (6).

Quello che è più probabilmente succederà, dopo il pronunciamento di EMA, sarà che AIFA immetterà Trikafta in commercio in Italia nella fascia dei farmaci C-NN: commerciabili, ma non negoziati, cioè senza che vi sia un accordo con l’azienda produttrice, valido su tutto il territorio nazionale e sostenibile da parte del sistema sanitario, circa il costo del farmaco. In questo caso il problema passerà alle regioni che dovranno decidere se accogliere le richieste dei medici dei centri FC, presenti nel loro territorio, circa la fornitura del farmaco in casi selezionati, sostenendone il costo, che rientrerebbe nel budget dei costi sanitari pubblici di cui ogni regione è amministratrice.

A questa prima fase dovrebbe far seguito quella della negoziazione di AIFA con Vertex, azienda produttrice di Kaftrio, per farlo rientrare nel pannello di farmaci FC con costo sostenuto dal Servizio Sanitario Nazionale: l’esito di questa trattativa dipenderà da molti fattori, fra cui la valutazione dell’efficacia del farmaco, la stima del numero dei soggetti con indicazione al trattamento e le implicazioni per l’economia sanitaria. Probabilmente anche la voce delle organizzazioni che in Italia si occupano di fibrosi cistica e dei malati FC (SIFC-LIFC-FFC) avrà un peso, soprattutto se queste sapranno condurre azioni unitarie di sostegno alla richiesta di approvazione. FFC ha rivolto a SIFC e LIFC questa richiesta di iniziative unitarie.

Nota redazionale. Al momento di andare in pubblicazione con questa domanda/risposta, riceviamo un comunicato dell’azienda Vertex, che produce i modulatori CFTR in fase di approvazione da parte di EMA, da cui si evincono i primi dati di uno studio osservazionale post-marketing riguardante soggetti FC che già assumevano Kalydeco, avendo un genotipo caratterizzato da una copia di F508del associata a una copia di mutazione gating oppure di mutazione “a funzione residua”. Rispetto al precedente trattamento con solo Kalydeco, questi soggetti avrebbero in media un ulteriore miglioramento della funzione respiratoria (FEV1 incrementa ulteriormente di 3,6 punti percentuali). L’azienda Vertex intende proporre questi risultati all’agenzia EMA, sperando che l’approvazione di Kaftrio possa comprendere l’estensione dell’l’indicazione al suo uso.

1) AB569, due composti uniti insieme per uccidere i principali patogeni umani, 07/05/2020
2) fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-breakthrough-therapy-cystic-fibrosis
3) ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-positive-opinion-kaftrio_en.pdf
4) Mutazioni CFTR con Funzione Minima (Minimal Function), in Materiali informativi
4bis) Supplement to: Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019;381:1809-19.
5) Giordani B, Amato A, Majo F, et al. Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC).Rapporto 2015- 2016. Epidemiol Prev 2019; 43(Suppl1):1-36 (doi: 10.19191/EP19.4.S1.067)
6) Kaftrio per genotipi F508del/mutazione residua. Azione per promuovere approvazione di Kaftrio per genotipi F508del associati a qualsiasi altra mutazione CFTR, 09/07/2020