Difese immunitarie innate e infiammazione polmonare da Pseudomonas in fibrosi cistica

Pseudomonas aeruginosa è un batterio ubiquitario, versatile, capace di sopravvivere in svariati ambienti. E’ un patogeno opportunista in quanto individui sani, con difese meccaniche e immunitarie normali, non sono soggetti a infezioni da parte di questo microorganismo. In particolare, per quanto riguarda l’apparato respiratorio, le vie aeree polmonari sono ricoperte da un sottile strato di liquido che in concerto con le ciglia dell’epitelio contribuiscono a trasportare verso l’esterno qualsiasi “contaminante” esterno compresi i microrganismi patogeni. In ogni caso, una volta all’interno delle vie aeree, fattori secreti (es. esotossine e alginato) e componenti della membrana (es. peptidoglicano, lipopolisaccaride e flagello) di P. aeruginosa possono essere riconosciuti dall’organismo mediante specifici recettori (es. Toll Like Receptor, Nod Like Receptor) presenti sia nelle cellule epiteliali respiratorie che nei macrofagi alveolari, cellule sentinelle del sistema immunitario innato. Queste ultime sono anche in grado di fagocitare (mangiare) microorganismi patogeni e di ucciderli. Il riconoscimento dei fattori di P. aeruginosa scatena nelle cellule epiteliali e macrofagiche la produzione di molecole, note come chemochine e citochine, come l’interleuchina-8 (IL-8), che hanno il compito di attrarre i neutrofili, le cellule del sangue deputate per eccellenza all’eliminazione dei batteri sia mediante fagocitosi (ingestione e digestione) che mediante la secrezione di molecole tossiche per il batterio (es. lattoferrina, lisozima, mieloperossidasi). Inoltre, il liquido che ricopre l’epitelio respiratorio contiene molte sostanze con attività antibatterica, come ad esempio le defensine, i componenti del complemento o la proteina del surfattante A. Tutto questo sistema rappresenta il “sistema immunitario innato”.

Nel paziente con fibrosi cistica, la presenza di uno strato di muco denso e viscoso sulla superficie dell’epitelio impedisce una normale attività mucociliare e conseguentemente l’eliminazione di P. aeruginosa. La presenza di questo patogeno e di molecole batteriche (fattori secreti tossici o componenti della membrana) all’interno delle vie aeree inducono un eccessivo richiamo di cellule dell’immunità, tra le quali macrofagi ma soprattutto neutrofili, che a loro volta producono chemochine e citochine incrementando la risposta infiammatoria. Sia i macrofagi sia i neutrofili con difetto di CFTR sono meno efficienti di quelli “sani” nell’eliminare i batteri (1). Si crea quindi un quadro patologico caratterizzato da eccessiva infiammazione e da un’inefficace eliminazione del batterio. I neutrofili richiamati secernono molecole, tra le quali proteasi (es. elastasi) che, come effetto secondario importante, degradano la matrice che compone il tessuto polmonare, inducendo un’ulteriore liberazione di chemochine e aggravando la patologia delle vie aeree. Inoltre P. aeruginosa è in grado di persistere stabilmente nel tratto respiratorio formando biofilm, una barriera composta di proteine e polisaccaridi, che protegge ulteriormente il batterio stesso dalle cellule del sistema immunitario, da trattamenti antibiotici e da molecole antibatteriche secrete dall’organismo (es. complemento, defensine e altri peptidi antimicrbici), complicando ulteriormente questo complesso quadro.

E’ evidente come sia necessario, sul piano terapeutico, modulare l’eccesso di risposta infiammatoria, senza però pregiudicare l’attività di difesa verso le infezioni da P. aeruginosa. Attualmente la terapia antiinfiammatoria nel paziente fibrocistico prevede l’uso di farmaci non steroidei (es. ibuprofene) e farmaci cortisonici. L’ibuprofene in particolare ha dimostrato di migliorare la funzionalità respiratoria nei pazienti fibrocistici, diminuendo il danneggiamento polmonare. In sperimentazione clinica (2) ci sono attualmente un inibitore delle proteasi umane (anti-tripsina alpha-1), un anticorpo che inibisce un fattore pro-infiammatorio di P. aeruginosa (KB001A), e il principio attivo del Viagra (sildenafil). Altre molecole con possibile attività anti-infiammatoria sono l’N-acetilcisteina e il glutatione, noti anti-ossidanti, sulla cui efficacia nei malati FC peraltro i trial clinici non hanno dato sinora sostanziali risultati. L’antibiotico macrolide azitromicina, il cui meccanismo d’azione rimane ancora discusso, è largamente usato con l’intento soprattutto di modulare la risposta infiammatoria e la virulenza di Pseudomonas (3). Sono inoltre in corso numerosi studi rivolti a testare l’azione antibatterica (e quindi preventiva sull’infiammazione) di peptidi antimicrobici sintetici che imitano l’azione di quelli naturalmente secreti dal tratto respiratorio nel sistema di difesa innato.

1. Hartl D. et al, Journal of Cystic Fibrosis, 2012

3. Zarogoulidis P. et al, Eur J Clin Pharmacol, 2012.