Salve, desidererei avere informazioni sull’efficacia di questo nuovo medicamento. Per la cura di quali mutazioni si può considerare valido? Quali sono attualmente i risultati ottenuti? Quali centri in Italia o in Europa lo testeranno sui propri pazienti?
Infine gradirei sapere se un paziente italiano può al limite andarlo a testare su di sé negli Stati Uniti ed esattamente dove e con quali procedure.
Il Denufosol (uracil-citosina-dinucleotide, INS37217, Isnspire) fa parte di una famiglia di molecole, denominate “nucleotidi pirimidinici”, che si sono dimostrate capaci di stimolare la secrezione di cloro a livello delle cellule epiteliali, utilizzando canali diversi da quello implicato nella fibrosi cistica, cioè il CFTR. Infatti il trasporto di cloro, e quindi di acqua, alla superficie di queste cellule, non è funzione esclusiva della proteina canale CFTR, ma si attua, anche se normalmente in via secondaria e accessoria, anche attraverso altre vie. Disponendo di sostanze capaci di stimolare in via compensatoria altri canali per il flusso di cloro e acqua alla superficie dell’epitelio respiratorio, può essere ipotizzata una modalità curativa del difetto di base della fibrosi cistica. Su questa ipotesi si è lavorato da più di 10 anni. Parecchie molecole di questo gruppo, tra cui ATP, UTP, UDP, hanno mostrato in vitro capacità di attivare la secrezione di cloro e acqua, ma esse si sono rivelate anche alquanto instabili e di brevissima durata di azione e quindi non adatte per intenti terapeutici (1). La compagnia americana INSPIRE, finanziata con fondi della CF Foundation americana, ha messo a punto dopo 5 anni di studi una molecola sintetica molto selettiva e molto stabile, con caratteristiche quindi adatte per una possibile applicazione terapeutica. E’ stato dimostrato che il denufosol presenta alcune azioni farmacologiche che contribuiscono a: idratare le vie aeree stimolando le secrezioni di cloro e liquido sulla superficie dell’epitelio respiratorio, inibire il riassorbimento di sodio, incrementare la frequenza del battito ciliare bronchiale per la rimozione delle secrezioni, stimolare la secrezione di mucina.
Questa sostanza, negli ultimi 2-3 anni, ha già superato le prove di sicurezza clinica, attraverso due studi , di fase I e fase II (2). Questi studi sono stati condotti in doppio ceco, testando il farmaco per via aerosolica contro placebo, a dosi crescenti, con somministrazione singola o multipla. Gli studi sono stati completati con la somministrazione per aerosol 2 volte al giorno per 5 giorni della dose massima tollerata (60 mg), in 36 adulti oltre i 18 anni e in 24 soggetti di età 5-17 anni (sempre usando il farmaco o il placebo, con assegnazione casuale) con situazione respiratoria solo modestamente compromessa. Le conclusioni di questi studi preliminari sono state che il farmaco è ben tollerato: gli effetti collaterali registrati hanno avuto la stessa incidenza sia nei soggetti trattati con denufosol che in quelli trattati con placebo.
Questo ha permesso di pianificare uno studio clinico di fase III, che è già partito (3). Questo studio prevede un primo periodo di 24 settimane di trattamento con denufosol verso placebo, con l’intento di testare l’efficacia di denufosol. Seguirà un secondo periodo di 24 settimane dedicato a verificare la sicurezza del farmaco nel lungo termine. Il trattamento consiste nella somministrazione per aerosol di 60 mg del farmaco tre volte al giorno. E’ prevista l’inclusione di circa 350 pazienti CF di età eguale o superiore a 5 anni e con FEV1 eguale o superiore a 75% (cioè pazienti con condizioni lievi di interessamento polmonare). Si prevede che i primi risultati saranno disponibili nel corso del 2008.
Il progetto è finanziato dalla CF Foundation americana. Il coordinatore dello studio è il Prof. Frank Accurso, direttore del centro CF di Denver in Colorado. Il denufosol, sia negli USA che in Europa, ha ricevuto la qualifica di “Farmaco orfano” (vedere su questo sito sui farmaci orfani il documento “Farmaci orfani” in Documenti informativi e la domanda “Glutatione e farmaci orfani” a Domande e Risposte). Al momento non abbiamo notizia di studi clinici con denufosol in programma in Italia e in Europa, anche perché la molecola è di proprietà dell’americana INSPIRE, che solo dopo il trial di cui abbiamo accennato, potrà eventualmente pensare a studi clinici da farsi altrove. Circa la questione se un paziente italiano può farsi inserire nello studio clinico in corso negli USA, temiamo che non sarebbe cosa facile, perché in genere questi studi si fanno con pazienti seguiti da centri americani controllati dalla CF Foundation. Pensiamo comunque che informazioni si possano chiedere direttamente al Prof. Accurso presso il Centro CF di Denver. Infine, circa la questione su quali mutazioni sia efficace questo farmaco, bisogna dire che, teoricamente, il farmaco non dovrebbe avere efficacia selettiva su specifici genotipi e quindi, se se ne provasse l’efficacia, questa dovrebbe riferirsi a pazienti con qualsiasi tipo di mutazioni CFTR, dal momento che esso agisce attraverso meccanismi indipendenti dalla proteina CFTR.
1. Brunshweiger A, Muller CE. P2 receptors activated by uracil nucleotides – an update. Curr Med Chem 2006;13:289-312
2. Deterding R, et al. Safety and tolerability of denufosol tetrasodium inhalation solution, a novel P2Y2 receptor agonist: results of a phase 1/phase 2 multicenter study in mild to moderate cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2005;39:339-48
3. INSPIRE. Inspire initiates phase 3 clinical trial of denufosol tetrasodium in cystic fibrosis patients. Announcement INSPIRE 2006, in www.cff.org
