Buongiorno, vorrei avere notizie aggiornate sulla sperimentazione del composto ELX-02. Ho le mutazioni F508del e G542X. Ho preso parte alla sperimentazione di Ataluren, che come noto non ha dato buoni risultati. Ho letto di questo farmaco nuovo, ELX-02, e vorrei avere delle notizie aggiornate sull’andamento della sperimentazione e sui dati recenti. In Italia è previsto un trial clinico per ELX-02? Pur avendo la F508del sarebbe possibile partecipare? Grazie per la disponibilità, cordiali saluti.
La domanda si riferisce alla notizia data all’inizio di giugno di quest’anno alla quarantunesima Conferenza Europea sulla fibrosi cistica, tenutasi a Belgrado, durante la quale alcuni ricercatori americani hanno presentato risultati promettenti utilizzando il composto TRID (=Translational Readthrough Inducing Drugs, ossia composti in grado di promuovere la lettura completa del messaggio, permettendo la sintesi di una CFTR di normale lunghezza e funzione) denominato ELX-02, sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals, per il trattamento delle mutazioni stop (1).
L’interesse suscitato da questo composto e dai trial clinici che lo riguardano è stato notevole, sia da parte della comunità scientifica sia da parte dei pazienti e di chi aspetta una cura. Riprendendo in particolare una risposta già data (2), sottolineiamo che nel 2017 è stato condotto un trial clinico di fase 1, che però non ha ancora risultati pubblicati sul sito www.clinicaltrials.gov (trial No NCT02807961). Esso doveva sperimentare la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose di ELX-02 in adulti volontari sani, ed è stato realizzato in Israele e in Belgio. Attualmente è in corso in Belgio un altro trial di fase 1 (No NCT03309605), che finirà a dicembre 2018, e sperimenta la somministrazione, sempre in volontari sani, di dosi multiple di ELX-02 a dosaggio crescente, per via sottocutanea.
Come già osservato (2), non sappiamo come e da chi sarà organizzato il trial di fase 2 con ELX-02. Si può vedere dalla pipeline (la linea programmatica di una casa farmaceutica relativamente a un prodotto) sul sito di Eloxx Pharmaceuticals (3) che la fase 2 inizierà con la fine del 2018, posto che tutte le autorizzazioni siano state ottenute. In linea di principio si può far conoscere la disponibilità a partecipare al trial, ma è importante sapere che l’inclusione nello studio viene fatta in base a precisi criteri che sono prestabiliti nel disegno dello studio (es: tipo di mutazione, età, stato clinico), e se il malato che si candida non li soddisfa non ha modo di essere incluso nel trial.
Per le mutazioni stop a cui appartiene G542X siamo dunque fermi a quanto detto prima dell’estate (1, 4): sono stati eseguiti esperimenti in vitro su cellule epiteliali bronchiali umane; il grado di risposta nel cambiamento di corrente attraverso il canale CFTR (gli ioni cloro attraversando CFTR generano una corrente perché sono carichi negativamente), alla presenza di ELX-02, suggerisce una potenziale risposta clinica rilevante, ma tutto questo sempre in vitro; la risposta nel malato si saprà con i prossimi trial clinici, per ora sappiamo che sembra essere sicuro e tollerato.
Infine, potrebbe essere interessante per chi ha posto questa domanda leggere quanto scritto in un’altra risposta (5): qualora si possa disporre di un farmaco (o combinazioni di farmaci) sicuramente attivo su di una delle due mutazioni che compongono il genotipo (in questo caso la seconda mutazione è F508del), è sufficiente agire su una delle due per raggiungere una funzionalità della proteina CFTR sufficiente a influire positivamente sul decorso di malattia. Quindi basterebbe avere un farmaco (o una combinazione di farmaci) sicuramente attivo su F508del, in attesa che la ricerca metta a punto quello per G542X. Per chi ha F508del, anche in singola copia, la ricerca sta correndo veramente molto e ha messo a punto nuovi correttori molto più efficaci di quelli già in uso (es. Orkambi). Si può leggere a questo proposito la risposta citata sotto (6). Si sta concludendo un trial clinico di fase 3 per soggetti con F508del e seconda mutazione dotata di funzione minima di CFTR: la definizione è molto generica e non ci sono ancora pubblicazioni ufficiali, comunque lascia spazio all’idea che anche mutazioni con meccanismo stop possano rientrarvi. Il composto sperimentato è l’associazione di due nuovi correttori (VX-661 e VX-445) e il potenziatore ivacaftor. È possibile che altre notizie importanti siano fornite nel prossimo Congresso Nordamericano che si terrà a Denver a metà ottobre. Ne daremo sicuramente a nostra volta informazioni.
1) Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop, 12/07/2018
2) Parliamo ancora delle sperimentazioni con ELX-O2, per la correzione delle mutazioni stop, 31/07/2018
3) eloxxpharma.com/pipeline/
4) globenewswire.com/news-release/2018/06/08/1519109/0/en/Eloxx-Pharmaceuticals-Presents-Positive-New-Data-for-Lead-Investigational-Drug-ELX-02-at-the-41st-European-Cystic-Fibrosis-Conference-ECFS.html
5) Farmaci mutazione-mirati: basta agire su una delle due mutazioni CFTR che costituiscono il genotipo CFTR del paziente FC, 8/04/2015
6) Nuove prospettive terapeutiche per malati FC con singola copia di F508del ricorrendo a triplice combinazione di correttori (di prima e seconda generazione) associati al potenziatore ivacaftor, 27/08/2018
