Domanda 1
Salve, a nostra figlia di 3 anni sono state diagnosticate 2 mutazioni N1303K e L1065P. Facciamo Aereosol giornaliero con Rinorex, DKX e Creon prima di ogni pasto. Mi domando se ci stiamo perdendo qualcosa e se esistano farmaci di nuova generazione da suggerire a chi si segue, per queste due mutazioni in oggetto; leggo per appunto tanti altri casi in questa piattaforma e leggo di medicinali di cui non sappiamo l’esistenza. Grazie infinite.
Domanda 2
Volevo sapere se c’era qualche novità riguardo il farmaco Trikafta sulla mutazione N1303k o per la 2789+5g>A. So che hanno testato il farmaco per la prima mutazione che vi ho scritto ed è risultato ottimo per questo tipo di mutazione, anche con persone più grandi di età (mia madre ne ha 47) lo attende con ansia riguardo la sua situazione FC sapete dirmi qualcosa?
Molto si è già scritto sui nuovi farmaci che colpiscono il difetto di base presente in fibrosi cistica, cioè la perdita di funzione della proteina CFTR. Questi farmaci, chiamati modulatori, agiscono con vari meccanismi, recuperando i diversi difetti nella proteina CFTR causati da specifiche mutazioni. I modulatori, infatti, sono stati sviluppati e approvati per l’uso su un numero limitato di mutazioni. In particolare, in Europa, il farmaco più recente, Kaftrio, è approvato solo per la mutazione F508del, anche se numerosi dati di laboratorio dimostrano la sua efficacia su altre mutazioni. Per questo motivo, negli Stati Uniti il farmaco (in commercio con il nome di Trikafta) è stato approvato dall’agenzia regolatoria Food and Drug Administration (FDA) per un pannello di 177 mutazioni, diverse dalla F508del. Va sottolineato che esistono anche limiti di età per la prescrivibilità dei modulatori.
Cosa sappiamo delle mutazioni citate da chi pone le domande?
La proteina CFTR è composta da una catena di aminoacidi, che sono i mattoncini che compongono le proteine. Le mutazioni N1303K e L1065P sono causate da variazioni della sequenza del gene CFTR che determinano la sostituzione dei “mattoncini” in posizione 1303 e 1065, rispettivamente.
Nessuna di queste due mutazioni è compresa nell’elenco delle 177 mutazioni per i quali Kaftrio/Trikafta è stato approvato da FDA negli Stati Uniti.
Come già riportato in una precedente risposta (questa), alcune comunicazioni a congressi internazionali hanno mostrato, su base aneddotica, negli ultimi 2-3 anni, un beneficio clinico in persone con FC e la mutazione N1303K trattate con Kaftrio/Trikafta. Un articolo scientifico molto recente, pubblicato da ricercatori israeliani e canadesi sulla rivista Journal of Cystic Fibrosis (questo) riporta i risultati di una sperimentazione su un piccolo gruppo di persone con FC (8 individui, di cui due con due copie della N1303K e 6 con una sola copia della mutazione). Questo studio clinico ha dimostrato, pur nei limiti del ristretto numero di persone trattate, un miglioramento della funzionalità respiratoria dopo trattamento con i modulatori.
La mutazione L1065P è invece meno caratterizzata, e, al momento, non ci sono dati pubblicati a supporto della sua responsività ai modulatori. Vorremmo ricordare però che FFC Ricerca supporta dei progetti di ricerca mirati a caratterizzare la tipologia del difetto e la responsività ai nuovi farmaci delle diverse mutazioni (ancora orfane di cura) usando cellule nasali di persone con fibrosi cistica.
Infine, la mutazione 2789+5G>A appartiene alla classe delle mutazioni di splicing, cioè quelle mutazioni che agiscono alterando il normale processo di “taglia e cuci” che serve per creare la versione ultra-breve di istruzioni (cioè la molecola di RNA messaggero o mRNA) per produrre la proteina CFTR. Il risultato delle mutazioni di splicing è una ridotta quantità di mRNA di CFTR con sequenza corretta, il che comporta a sua volta una ridotta sintesi di proteina normale.
Al momento attuale diversi gruppi di ricerca stanno lavorando per identificare nuove strategie che permettano di correggere l’errato “taglia e cuci” causato dalle mutazioni di splicing, in modo da ripristinare il quantitativo di proteina CFTR normale prodotta.
Per almeno una di queste mutazioni di splicing la sperimentazione preclinica sta procedendo rapidamente e potremmo vedere in un futuro abbastanza prossimo l’avvio delle prime sperimentazioni cliniche. Si tratta della terapia con SPL84, sviluppata da Splisense per la mutazione 3849+10KbC>T. La dimostrazione di una efficacia clinica di queste strategie permetterà il loro sfruttamento anche per altre mutazioni con meccanismo simile.
