Salve, mia sorella ha effettuato lo screening per la mutazione della FC con il risultato di “eterozigote semplice per la mutazione D1152H”. Essendo io suo fratello devo allarmarmi? Ho intenzione insieme alla mia compagna di avere un figlio, è il caso di effettuare ambedue lo screening? Cordiali saluti.
Se una sorella ha fatto il test ed è risultata portatrice di una mutazione CFTR, deve esserci in famiglia un genitore portatore della stessa mutazione e tutti i figli hanno il 50% di probabilità di ereditarla. Quindi, il fratello di una sorella già risultata portatrice ha il 50% di probabilità di essere anche lui portatore. E’opportuno che faccia a sua volta il test ed è opportuno che lo faccia anche la sua compagna, anche se non ha parenti portatori o malati di FC. C’è infatti un portatore ogni 25 persone circa anche nella popolazione generale (cioè fra quelli che non hanno nessuna parentela con portatori o malati). Se i due partner risultassero entrambi portatori, il rischio di avere un figlio con fibrosi cistica è del 25% ad ogni gravidanza; ed è possibile sapere se c’è o non c’è la malattia con la diagnosi prenatale, che si può fare molto presto, alla decima settimana di gravidanza. Se invece entrambi non risultassero portatori, il rischio sarebbe praticamente irrilevante e se risultasse portatore solo uno dei due il rischio sarebbe molto basso (0.2%). Tutte queste informazioni sono corrette assumendo che nella famiglia in cui la sorella ha fatto per prima il test non ci siano figli malati di FC .
La D1152H è una mutazione abbastanza rara, scoperta nel 1995 (1,2); è stata studiata e classificata come appartenente alla Classe IV delle mutazioni del gene CFTR. In teoria dovrebbe essere quindi mutazione “lieve” (tale da dare, in combinazione con un’altra mutazione CFTR anche “severa”, forme di malattia FC con pancreas funzionante). Ma è invece proprio la dimostrazione di come queste classificazioni teoriche vadano sempre prese con cautela: infatti, ricercatori israeliani hanno pubblicato (3) una casistica di 9 soggetti con mutazione D1152H (2 soggetti con genotipo D1152H/DH1152H, gli altri 7 con genotipo composto da D1152H assieme ad altra mutazione), da cui risulta una notevole variabilità di manifestazioni cliniche, sia respiratorie che pancreatiche, da modeste a gravi. Quindi, purtroppo dobbiamo concludere, che è una mutazione abbastanza imprevedibile: addirittura nel nuovo database americano CFTR2 è classificata come mutazione dalle conseguenze cliniche variabili, che talora si potrebbe comportare come variante “innocente” del gene CFTR (4,5). Quello che sappiamo è che D1152H, nelle prove di funzionamento su modelli cellulari, permette la produzione di una proteina CFTR che in qualche misura funziona, seppure in maniera ridotta (il cloro passa con difficoltà: difetto di conduttanza della proteina). Per questo è definita “mutazione dalle conseguenze cliniche variabili”. Infine è stato dimostrato, sempre su modelli cellulari, che risente positivamente del nuovo farmaco potenziatore Ivakaftor (6).
Tutte queste informazioni non cambiano il consiglio di eseguire il test genetico nel fratello e nella sua compagna.
1) http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/mutation
2) Ferec C et all “Identification of six novel CFTR mutations in a sample of Italian cystic fibrosis patients” Mol Cell Probes 1995; 9(2):135-7
3) Mussafi H et all “Cystic fibrosis mutations with widely variable phenotype: the D1152H example”. Pediatr Pulmonol 2006;41:250
