Ho letto sul sito americano della Cystic Fibrosis Foundation che sono in programma numerose sperimentazioni di farmaci modulatori e potenziatori. Ho visto che però tutte le ricerche sono orientate sulla mutazione F508del. Vorrei un po’ di speranza per quelle mutazioni con funzione residua ma rarissime. Potrebbero beneficiare di Kalydeco un giorno non troppo lontano? Magari funziona su altre mutazioni, ma come saperlo? Non potrebbe essere ampliata la sperimentazione a tutti quei soggetti con mutazione missenso lieve? Altra domanda riguarda le mutazioni stop. Qualcosa si muove in tal senso?
Interpretiamo la domanda nel senso di una richiesta di informazioni su mutazioni che hanno funzione residua ma sono molto rare. Il problema sta nella definizione di funzione residua, più che nella rarità della mutazione stessa. Non è stato ancora codificato quando e come si possa dire che una mutazione ha funzione residua: si prega di leggere a questo proposito una dettagliata risposta data in precedenza (1). In quella risposta si parla anche di come siano in preparazione nuovi modi per verificare l’efficacia dei farmaci che agiscono su mutazioni con meccanismo diverso, fra cui quelle con funzione residua o quelle missenso o quelle stop. La prospettiva è di ricorrere a modelli cellulari, ovvero cellule che provengono dal paziente che ha una particolare mutazione e su queste cellule verificare l’efficacia del farmaco. In questo modo verrebbe superata la necessità di ricorrere alla sperimentazione clinica in grandi numeri di malati con la stessa mutazione rara, cosa assai difficile da realizzare.
Per ora il modello cellulare più avanzato è rappresentato dagli organoidi intestinali, prodotti in laboratorio partendo dal prelievo nel paziente di cellule da biopsia rettale, ma sono in preparazione anche altri modelli di vario tipo. Di questo importante argomento parlerà il dott. Luis Galietta al prossimo Seminario di Primavera FFC: si suggerisce di vedere il programma preliminare. Per quanto riguarda le mutazioni stop, vi sono vari gruppi di ricerca che sono attivi in questo campo, ma per ora non abbiamo notizia di nuove specifiche molecole. Però è già in sperimentazione clinica di fase 1 un nuovissimo modulatore dell’attività di CFTR, chiamato amplificatore, che potrebbe essere rivolto anche alle mutazioni stop. Questo nuovo tipo di farmaco, ideato da Proteostasis, è in grado di aumentare la produzione e quindi la quantità della proteina CFTR, indipendentemente dal tipo di mutazione. È quindi una molecola che da sola è poco efficace, ma aumenta significativamente l’azione di potenziatori e correttori mettendo più proteina CFTR a disposizione da correggere e/o potenziare. Anche per le mutazioni stop quindi la prospettiva potrebbe essere in una combinazione di più farmaci, invece che il singolo composto come è stato nel caso di Ataluren, risultato complessivamente poco efficace. Anche di questo si parlerà nel prossimo Seminario FFC.
