Buonasera vi ringrazio per la vostra disponibilità nel rispondere alle nostre domande. Mio figlio ha quattro anni e presenta le seguenti mutazioni: G542X e 621+1G>T. Ho letto sul vostro sito di un nuovo farmaco ELX–02, che entro fine anno potrebbe passare alla sperimentazione sui malati e che è stato testato sulla mutazione G542X. Da quello che ho capito il farmaco sembra funzionare sia sul pancreas che sui polmoni.
Non me ne intendo di genetica e quindi la mia domanda è: se miracolosamente il farmaco funzionasse realmente sulla mutazione G542X rimarebbe l’altra mutazione da correggere. Quindi qual è l’effetto reale sul malato? Se si invece si hanno due mutazioni uguali ha più effetto? Spero di non aver fatto una domanda sciocca ma non mi è chiaro il funzionamento di correzione. Grazie ancora.
La domanda si riferisce a un aggiornamento scientifico appena pubblicato (1) riguardante ELX-02, un composto che è stato sperimentato su modelli cellulari (compresi organoidi con le mutazioni stop G542X e W1282X) e modelli animali, con risultati promettenti. Attualmente il composto è in studio di fase 1 su volontari sani per valutarne la sicurezza e la tollerabilità. La casa farmaceutica produttrice (Eloxx Pharmaceuticals) ha annunciato la possibilità di passare alla fase 2 entro la fine dell’anno: i candidati alla sperimentazione sono malati FC con la mutazione G42X nel genotipo (almeno una copia di G542X, l’altra mutazione è indifferente). Dobbiamo ricordare che un trial di fase 2 ha lo scopo di sperimentare su piccolo numero di malati sicurezza ed efficacia di un nuovo composto. Se supera la fase 2, si passa alla fase 3, per indagarne l’efficacia su grande numero di malati. Quindi, se da un lato i risultati ottenuti in vitro e suffragati per la tolleranza in vivo (studio di fase 1 su volontari sani) con ELX-02 sono promettenti, dall’altro dobbiamo considerarli ancora abbastanza preliminari. Comunque la ricerca per le mutazioni stop non riguarda solo ELX-02, per questo ci è sembrato utile pubblicare un altro articolo sempre su questo argomento che è di grande interesse (2).
Le domande poste sono cruciali: se un farmaco rivolto alle mutazioni stop fosse in grado di riavviare la sintesi della proteina CFTR, interrotta a causa della mutazione stop, gli effetti terapeutici sarebbero riscontrabili sia a livello di polmone che di pancreas? La risposta è che per primi sarebbero misurati gli effetti a livello polmonare. Così è stato per tutti i nuovi farmaci indirizzati a modulare, cioè potenziare o correggere la proteina mutata; così è stato per il potenziatore Kalydeco (mutazioni gating), per il correttore Orkambi (soggetti con due copie di F508del) e per lo stesso Ataluren, il primo composto sperimentato per le mutazioni stop. Ataluren è arrivato a studi di fase 3, e questi hanno dimostrato che su larga scala produceva effetti a livello respiratorio troppo modesti per essere preso in considerazione come farmaco di successo. Forse per questa incerta efficacia già a livello polmonare non ci risulta che siano stati realizzati studi sugli eventuali effetti a livello pancreatico.
In linea generale, se un farmaco interviene nella fase di sintesi e maturazione intracellulare (correttore) o sul funzionamento della proteina posizionata sulla membrana della cellula (potenziatore) e migliora la quota prodotta di proteina funzionante, gli effetti di questo intervento dovrebbero riflettersi in tutti gli organi in cui i è presente la proteina CFTR, quindi sul polmone ma anche sul pancreas e su altri organi. Però, molto dipende da quale è l’integrità residua del tessuto che compone quell’organo, in altri termini da quante delle cellule che lo compongono sono ancora vitali e funzionanti.
Il pancreas è un organo che in FC va incontro a una sofferenza e danno precoce (e questo porta ad insufficienza pancreatica); è difficile farlo funzionare nuovamente quando è molto danneggiato. Però, poiché il danno è progressivo dalla nascita in poi, è ragionevole pensare che la somministrazione precoce del farmaco lo preservi dal danno e quindi ne permetta il funzionamento, oppure, in caso di danno iniziale e modesto, lo recuperi almeno in parte. Così sembra avvenire con Kalydeco in bambini molto piccoli (3). In questo ambito la ricerca nel prossimo periodo potrà dirci molte buone cose.
L’altra questione è che cosa c’è da aspettarsi nel malato se il farmaco interviene solo su una delle due mutazioni che possiede. La risposta è che dipende da quanto il farmaco è efficace. Più un farmaco è efficace, maggiore sarà la quota di proteina recuperata (o riavviata e sintetizzata per intero, come è meglio dire per i farmaci che riguardano le mutazioni stop). Alcuni studi suggeriscono che, fatto 100 il livello di proteina CFTR normale del soggetto sano, sarebbe sufficiente arrivare alla presenza di circa il 30-40% rispetto al normale per prevenire la comparsa di sintomi FC importanti (4). Se poi l’altra mutazione del malato è la stessa, è ragionevole pensare che l’efficacia si sommi, per cui i soggetti con due mutazioni stop, uguali fra loro (come chi ha due G542X) o anche diverse fra loro come G542X e W1282X, in teoria dovrebbero trarre più vantaggio dallo stesso farmaco. Sono tutte ipotesi a cui gli studi in corso daranno seguito. Come dicevamo sopra, molto dipende dal farmaco stesso: per esempio, nel caso del correttore Orkambi i trial clinici hanno dimostrato che ha una discreta efficacia nei soggetti con due copie di F508del, ma è inefficace nei confronti di quelli che hanno una sola copia di F508del. Ma i nuovi correttori in sperimentazione sembrano risultare efficaci anche nei soggetti con una sola F508del e, come seconda mutazione, una anche severa, quindi con produzione assente o molto modesta di proteina CFTR.
1) Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop, 12/07/2018
2) A che punto siamo con la ricerca di terapie per le mutazioni stop, 27/07/2018
3) Ivacaftor per il trattamento di bambini molto piccoli con mutazioni CFTR dovute a difetto gating, 06/07/2018
4) Pranke IM, Sermet-Gaudelus I. “Biosynthesis of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”.Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52:26-38.Review.
