Buongiorno. Ho molta confusione riguardo alla genetica della fibrosi cistica, in particolare riguardo alle cosiddette malattie CFTR correlate. Ho sempre saputo che la FC è una malattia recessiva, pertanto nel caso di un portatore sano il gene difettoso non viene espresso, dando origine a un individuo appunto sano.
Quando si riscontrano alcuni sintomi correlati alla FC, in presenza di test del sudore negativo e una sola mutazione, si è davanti a un caso di FC atipica, intendendo con questa una forma non pienamente sintomatica, generata comunque da una mutazione nota e una sconosciuta e non rintracciabile, ma comunque presente. Ho trovato in questo sito alcuni articoli che però discordano con questo, in particolare Il 50% di CFTR funzionante nei portatori sani e il problema dell’infertilità maschile correlata a difetto di CFTR.
Qui dite che i portatori sani hanno il 50% di funzionalità residua di CFTR e questa basta a non far riscontrare la malattia. Se la genetica non m’inganna, la corrispondenza dovrebbe essere sano=100% della produzione di CFTR, malato 0% della produzione di CFTR, con il portatore sano equiparabile al sano fenotipicamente. Come fa il gene difettoso di una malattia recessiva a influire sulla produzione di una proteina? Non dovrebbe essere annullato dal gene dominante? Vorrei poter dipanare questi dubbi. Grazie mille
Ogni gene è presente nel nostro corredo genetico in due copie (dette alleli), una copia ereditata dal padre e l’altra dalla madre. Quando in un gene interviene una mutazione, questa può interessare una sola o entrambe le copie. In entrambi i casi il carattere di ciascuna copia può essere dominante o recessivo, a seconda delle modalità con cui determina o meno la comparsa di sintomi. Nel caso di un gene mutato, sono dette dominanti le mutazioni che danno sintomi anche negli individui che portano un sola copia mutata. Le mutazioni recessive, invece, per produrre sintomi devono essere presenti in entrambe le copie del gene. Quindi, recessivo e dominante servono a spiegare come si ereditano le malattie genetiche dovute a un gene mutato (leggi di Mendel sull’ereditarietà genetica). La fibrosi cistica è malattia che si eredita con modalità recessiva (entrambe le copie del gene debbono essere mutate): i genitori sono entrambi portatori del gene mutato (in essi la copia del gene normale è dominante su quella mutata); non hanno sintomi (sono portatori sani), però hanno il 25% di probabilità ad ogni gravidanza di trasmettere entrambi la copia mutata del gene. Solo in questo caso, cioè quando eredita entrambe le copie mutate del gene, il figlio nasce malato e prima o poi manifesterà i sintomi della malattia. Un’altra malattia genetica, come la còrea di Huntington ad esempio, è malattia che si eredita con modalità dominante: c’è un genitore che è portatore di una sola copia di un gene mutato e che prima o poi manifesta la malattia. Questo genitore ha il 50% di probabilità a ogni gravidanza di trasmettere la copia mutata del gene. Il figlio che eredita la sola copia mutata prima o poi manifesterà anche lui la malattia. In questa malattia il gene mutato è quindi dominante rispetto al gene normale.
Dominante e recessivo non sono termini applicabili al funzionamento delle due copie di un gene (normale o mutato che esso sia) e alla loro interazione, perché le due copie di gene funzionano sempre in maniera indipendente e non si controllano l’un l’altra, anche se l’effetto sui sintomi dipende in definitiva dall’insieme del loro funzionamento (o disfunzionamento se una o entrambe le copie sono mutate). La copia mutata codifica la sintesi di una proteina mutata, la copia normale codifica per una proteina normale. Perciò, se una persona possiede una copia mutata del gene CFTR e una copia normale, la copia mutata non viene annullata da quella normale, produce piuttosto una quota di CFTR mutata accanto alla quota normale. Assumendo come 100 la quantità di proteina CFTR prodotta dalle due copie del gene (a cui contribuiscono in pari misura, 50% l’una e 50% l’altra), il soggetto sano ha due copie normali del gene CFTR e ha quindi 100 di proteina CFTR, tutta normalmente funzionante. Il soggetto portatore sano ha invece una copia normale che produce il 50% della quantità di CFTR presente e normalmente funzionante, e una copia mutata del gene che produce il restante 50% di CFTR, che è proteina mutata, quindi poco o per niente funzionante.
Il portatore sano però non ha sintomi perché la comparsa dei sintomi avviene solo quando la quota di CFTR mutata è superiore al 50% della produzione complessiva di CFTR: per la precisione, meglio sarebbe dire quando il difetto di funzione CFTR supera il 50% della funzione CFTR complessiva (ci sono infatti mutazioni che consentono la sintesi di una proteina alterata che però conserva un residuo di funzionalità). La produzione di una quota di proteina CFTR mutata e con funzione alterata superiore al 50% avviene solo nel caso del malato, perché il malato ha due copie entrambe mutate del gene. A seconda del tipo di mutazione, la quantità e il funzionamento di CFTR possono variare anche molto e questa è la ragione alla base della variabilità e dell’imprevedibilità dei sintomi. Si sono fatti passi avanti quando si è potuto studiare (almeno grossolanamente) la quantità e il modo di funzionare di una certa mutazione e quindi attribuirla a una classe. Ci sono mutazioni che non fanno produrre affatto CFTR (difetto totale di quantità e quindi di funzione), altre che fanno produrre una certa quantità di CFTR, che però funziona male e altre ancora una CFTR che funziona ma è scarsa come quantità. La proteina CFTR prodotta da una mutazione (e la sua funzione) si somma a quella prodotta dall’altra, i disturbi dipendono dalla quantità e dal funzionamento complessivo di CFTR prodotta dall’insieme delle due mutazioni. In generale si può dire che quanto più ci si allontana dal 50% di CFTR normalmente funzionante, maggiori sono i sintomi FC.
La quantità e il funzionamento di CFTR sono in forte correlazione con i sintomi della malattia. Quando i sintomi riguardano polmoni, pancreas e apparato riproduttivo, e sul piano delle indagini c’è un test del sudore francamente positivo e presenza di due copie mutate del gene CFTR mutato, si parla di fibrosi cistica classica. Quando invece i sintomi sono localizzati a un solo organo e/o mancano alcuni criteri diagnostici per definirla come forma classica, si parla di fibrosi cistica atipica (o CFTR correlata). Negli ultimi anni la capacità di diagnosticare forme di fibrosi cistica atipiche è nettamente aumentata. Nelle forme atipiche talora viene identificata solo una mutazione del gene CFTR; l’altra, in genere rara o molto rara, resta sconosciuta o richiede indagini molto speciali per essere identificata. Una o entrambe le mutazioni in gioco nelle forme atipiche possono portare alla sintesi di una modesta quota di CFTR normalmente funzionante (è il caso di alcune mutazioni dette di splicing), che è però sufficiente a prevenire la comparsa di sintomi a carico degli organi abitualmente interessati nelle forme classiche, ma non nell’apparato riproduttivo maschile. Questo apparato è estremamente e precocemente sensibile alla quantità e al grado di funzionalità di CFTR prodotta: per questo, anche un modesto difetto di CFTR (comunque sempre superiore al 50% di CFTR mutata e di funzione CFTR alterata) ha come risultato un difetto nello sviluppo dei dotti deferenti, con azoospermia conseguente, e questo può avvenire in soggetti che per il resto non hanno o hanno solo modesti sintomi FC a carico di altri organi. L’azoospermia ostruttiva in FC, in assenza o quasi di altri sintomi, è un tipico esempio di come, pur in presenza di due copie di gene CFTR mutato, l’effetto sui sintomi dipende non solo dalla quantità di CFTR mutata ma anche dalla qualità, cioè funzionamento dell’insieme di quella CFTR.
