La FC che in un uomo si presenta con un quadro unicamente di CBAVD che fenotipo potrà manifestare in una donna? Vorrei sapere come due persone con genotipo uguale ma di sesso diverso in caso di FC atipica o CFTR-correlata manifesteranno la malattia. La donna in questo caso avrebbe disfunzioni su un altro organo? Se non avesse sintomi, perchè l’organo maschile è quello a cui basta una piccolissima quantità di CFTR difettosa per manifestarsi? Sarebbe come dire che i maschi sono in percentuale più colpiti delle femmine ma non mi pare che i dati statistici dicano questo.
La domanda è molto interessante e focalizza l’interesse su di una particolare forma di FC: quella con coinvolgimento pressoché esclusivo dell’apparato riproduttivo maschile (Atresia Congenita dei Dotti Deferenti, o CBAVD, con conseguente infertilità). E’ una forma atipica di FC (chiamata anche sindrome CFTR-correlata), diversa dalla forma classica. Per inquadrare l’argomento bisogna premettere che, in base ai dati dei registri malattia, l’incidenza delle forme “classiche” di FC appare simile fra maschi e femmine: in una parola nasce un ugual numero di bambini e bambine affetti da FC classica. Per quel che riguarda la prevalenza delle forme atipiche “complessive” (intendendo con questo termine molto vago le forme di FC caratterizzate da decorso benigno, modesta tendenza alla progressione dei sintomi, spesso pancreas sufficiente) non ci sono studi epidemiologici a cui riferirsi. Infine, nel contesto delle forme atipiche, quelle con localizzazione a carico del solo apparato riproduttivo e assenza di altri sintomi effettivamente sembrano essere caratteristica a carico dei soggetti di sesso maschile. La cosa è stata spiegata come dovuta ad una particolare sensibilità dell’apparato riproduttivo maschile alla quantità di proteina CFTR difettosa presente a quel livello: basta solo una modesta diminuzione di CFTR, quale quella provocata da combinazioni genetiche particolari (ad esempio, una vera mutazione CFTR e un polimorfismo del sistema Poli-T e TGm) ad alterare i dotti deferenti ancora nella fase di sviluppo embrionario.
Il fatto è che non sappiamo quali possano essere i sintomi indotti nell’apparato riproduttivo femminile dallo stesso genotipo. Ricerche di buon livello sull’argomento non sono mai state eseguite. Non sappiamo se anche l’apparato riproduttivo femminile abbia la stessa vulnerabilità di quello maschile nei confronti di CFTR difettosa: se ce l’avesse quale sarebbe il tratto interessato, quali i disturbi? In un interessante studio di ricercatori napoletani (1), sono state acquisite nuove conoscenze sulle cause dell’infertilità maschile ma anche femminile. I risultati ottenuti in un gruppo di 294 soggetti (190 uomini) con problemi d’infertilità e candidati a tecniche di riproduzione assistita sono confrontati con un vasto gruppo controllo della popolazione generale, di modo che acquistano maggiore solidità. E’ stata indagata attraverso un test molto approfondito come è il sequenziamento dell’intero gene, la frequenza delle mutazioni CFTR; inoltre, la frequenza della combinazione di varianti del gene (definita come “aplotipo”): T5-Tg12-V470. I soggetti studiati sono maschi con Infertilità di tipo ostruttivo (5 casi: azoospermia per ostruzione o assenza dei dotti deferenti); infertilità di tipo secretorio (23 casi: azoospermia legata a severi difetti nella produzione e maturazione degli spermatozoi); infertilità con oligospermia (pochi spermatozoi) di grado severo o lieve (162 casi). E per quanto riguarda le donne: infertilità tubarica (74 casi: dovuta soprattutto a infiammazioni delle tube) e ovulatoria (30 casi: dovuta ad anomalie dell’ovulazione, come per esempio nella sindrome dell’ovaio policistico). Il gruppo controllo è costituito di 1000 soggetti della popolazione generale del Sud Italia (535 maschi).
E’ stato confermato quanto già noto per quel che riguarda i maschi infertili: in sostanza un difetto di entità variabile (da grave a lieve) nella sintesi della proteina CFTR, come si verifica per la presenza di due mutazioni nel genotipo, o di una mutazione e di una combinazione di varianti (T5Tg12) determina la sindrome CBAVD, che porta a dotti deferenti assenti o incompleti. Ma un difetto più modesto, come la presenza di una mutazione CFTR o la variante T5-Tg12 può spiegare, sempre nei maschi, anche alcuni casi di infertilità secretoria e di grave oligospermia. Questo può significare che gene e proteina CFTR sono implicati nel meccanismo della spermatogenesi, al punto che anche modeste diminuzioni di proteina funzionante influenzerebbero la maturazione e il numero degli spermatozoi. Nelle donne con infertilità tubarica la frequenza di mutazioni CFTR è simile a quella della popolazione generale, è aumentata invece la frequenza della variante T5-Tg12-V470. Infine, mutazioni CFTR e variante con frequenza simile alla popolazione generale nelle donne con infertilità ovarica. Secondo l’ipotesi dei ricercatori, nella donna modeste diminuzioni di proteina CFTR influenzerebbero la normalità dei secreti delle tube uterine; le tube sono organi rivestiti di epitelio mucoso dotato di cilia vibratili. Con il loro movimento le cilia trasportano l’uovo a livello dell’ampolla tubarica verso lo spermatozoo in risalita e spostano anche i fluidi secreti. Non abbiamo trovato studi riguardanti le caratteristiche delle secrezioni tubariche normali e FC. Però sono già comparsi più studi di laboratorio che segnalano come sia necessaria una proteina CFTR efficiente per regolare il volume e la composizione delle secrezioni uterine e favorire la fertilizzazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo.(2).
La conclusione pratica degli autori è il suggerimento, che ci sembra condivisibile, di estendere la ricerca delle mutazioni CFTR a tutti i casi d’infertilità maschile con azoospermia; e di approfondire le ricerche, per ora a livello sperimentale e non clinico-applicativo, sul ruolo del gene CFTR e delle sue varianti nei casi d’infertilità femminile.
Per una risposta completa alla domanda (disfunzioni in altri organi?) dobbiamo anche aggiungere che mancano studi statistici su donne che abbiano lo stesso genotipo che si ritrova nei maschi con CBAVD, perché è possibile che queste non abbiano alcun sintomo o abbiano sintomi talmente lievi che difficilmente pongono un problema diagnostico.
1) Tomaiuolo R, Fausto M et all: “Enhanced frequency of CFTR gene variants in couples who are candidates for assisted reproductive technology treatment” Clin Chem Lab Med 2011; 49(8):1289-93
2) Chan HC et all “Critical role of CFTR in uterine bicarbonate secretion and the fertilizing capacity of sperm” Mol Cell Endocrinol 2006;250:106-13
