Sono un paziente FC eterozigote composto per le mutazioni N1303K e S977F ed eterozigote 9T/5T per il polimorfismo IVS8 poly-T, mentre la mia compagna risulta essere eterozigote per la mutazione 2183AA-> G ed eterozigote 7T/5T per il polimorfismo IVS8 poly-T. Volevo conoscere le diverse percentuali del genotipo per la FC con le quali un nostro eventuale bambino potrebbe nascere: sano, portatore sano, eterozigote composto, omozigote. Volevo inoltre una vostra indicazione sui centri europei più affidabili per una fecondazione medicalmente assistita con diagnosi preimpianto. Ringrazio anticipatamente.
La situazione di questa coppia è sul piano genetico di notevole complessità: lui è affetto da FC (non ci dice che forma di malattia) e nel genotipo ha due mutazioni, una molto nota (N1303K, mutazione “missenso” di classe I), l’altra più rara (S977F), attribuita alla classe IV, quindi probabilmente più benigna. Lei è portatrice sana di una mutazione frequente, 2183AA->G, attribuita alla classe I .
A complicare ulteriormente le cose ci sono i risultati dell’indagine delle varianti del gene CFTR chiamate Poli-T: lui risulta 7T /5T, lei 7T/5T
Chiariamo subito il significato delle varianti Poli-T: solo 5T può avere importanza ed essere associata a sintomi FC (soprattutto nell’uomo, non si sa nella donna), purchè sussistano due condizioni: T5 deve essere associata alla presenza di un altro polimorfismo chiamato TGm e questo deve avere valore superiore a 12; inoltre la combinazione T5 -TGm superiore a 12, per esercitare un effetto sfavorevole, deve essere su di un cromosoma che non contiene una mutazione “classica” , ma che ne è privo, o tutt’al più contiene una mutazione “lieve” (ma qui siamo molto nel campo delle ipotesi).
Per cui il consiglio prima di tutto è quello di approfondire la ricerca genetica attraverso:
– La ricerca delle varianti TGm. Se TGm è inferiore a 12 le varianti T5 cessano di essere un problema e le varianti T7 nella maggior parte dei casi non rappresentano comunque un problema
– Se invece T5, sia di lui che di lei, è accompagnato da TGm superiore a 12 diventa indispensabile sapere su quale dei due cromosomi della coppia numero 7 (sede del gene CFTR e delle sue mutazioni) sono collocate: sapere se in lui si accompagna al cromosoma che contiene la mutazione N1303K o a quello che contiene S977F se in lei 5T è presente nel cromosoma che contiene la mutazione 2183AA->G o è in quello che non ha nessuna mutazione.
Per avere il risultato da questa indagine occorre un prelievo di sangue nei genitori di entrambi i partner della coppia (o in qualche fratello di entrambi), perchè è dal confronto con i loro cromosomi che si potrà capire quella che i genetisti chiamano la “fase” delle varianti (fase “cis” se sullo stesso cromosoma di una mutazione, fase “trans” se sul cromosoma opposto) .
Per quanto riguarda infine le varie probabilità di combinazione genetica presente in embrioni eventualmente ottenuti con Diagnosi Genetica Preimpianto, non sapendo il risultato delle indagini che abbiamo consigliato, possiamo dare risposte che riguardano solo o prevalentemente le combinazioni delle mutazioni: un eventuale figlio avrà il 50% di probabilità di essere portatore sano di una mutazione CFTR del padre (o la N1303K o la S977F, se riceverà la mutazione solo dal padre), e il 50% di probabilità di essere malato se riceverà sia una delle due mutazioni dal padre che l’unica mutazione della madre: il genotipo potrà essere così eterozigote composto N1303K (presa dal padre) e 2183AA->G (presa dalla madre) oppure S977F (presa dal padre) e 2183AA->G (presa dalla madre).
Sapere su quale cromosoma sono le varianti Poli-T è importante soprattutto per la madre, perchè se per caso 5T fosse accompagnata da TG elevato e si trovasse sul cromosoma che non contiene la mutazione 2183AA->G, una combinazione genetica dell’embrione potrebbe essere N1303K / T5-TGm13 (50% di probabilità) oppure S977F /T5 TGm13 (50% di probabilità). In questo caso, se l’embrione fosse di sesso maschile sarebbe molto difficile fare previsioni sul suo stato di salute : potrebbe essere sano, portatore della mutazione paterna ma privo di sintomi FC come tutti gli altri portatori sani; oppure potrebbe avere una forma “atipica di FC ” localizzata all’apparato riproduttivo (infertilità). Purtroppo qualsiasi previsione sarebbe abbastanza grossolana, non si ancora abbastanza il problema .
Data la complessità del sottofondo genetico e si fosse intenzionati ad affrontare la fecondazione assistita, per una eventuale Diagnosi Genetica Preimpianto (PGD) sarebbe fondamentale rivolgersi ad un Centro di provata esperienza e abilità, dove il genetista (in genere è la prima figura che prende in carico la coppia) parli a lungo con gli interessati e metta a fuoco le particolari difficoltà poste dal caso. Il nostro suggerimento è di rivolgersi al Centro di Bruxelles: si trovano informazioni informazioni nella risposta citata qui sotto (1). Molte altre informazioni sulla PGD si trovano su questo sito scrivendo la sigla “PGD” o Diagnosi Preimpianto” nel motore di ricerca del sito.
1) Domande e Risposte: “Fecondazione assistita e diagnosi genetica preimpianto nel caso di infertilità della coppia” (09/04/2010)
