Buongiorno, sono papà di una bambina di 1 mese che è risultata positiva allo screening neonatale con tripsina alta, successivamente è stato eseguito il test del sudore risultato negativo con valore di 24 e 26. Il test del DNA rileva però 2 mutazioni R117H/T7 e D1152H. Potreste fornirmi qualche dato statistico in merito a queste due mutazioni combinate assieme, grazie.
R117H è una mutazione di classe IV che produce una proteina che trasporta il cloro in maniera difettosa: l’entità di questo difetto è influenzato però dalla presenza di varianti del sistema polimorfico Poli-T (5T, 7T, 9T). Se R117H è accompagnata sullo stesso cromosoma (in cis) da 5T, si sa che la quantità di proteina CFTR normalmente funzionante è ridotta e che, se c’è una mutazione classica sull’altro cromosoma, in genere il quadro è quello della malattia fibrosi cistica classica (seppure con sufficienza pancreatica). Invece non sappiamo bene quanta e quale proteina CFTR viene prodotta nel caso di R117H accompagnata dalla variante 7T, e con che frequenza (sempre se sull’altro cromosoma c’è una mutazione classica) possa determinare sintomi, e di che entità questi possano essere. Per esempio nel maschio questo genotipo è associato con una certa frequenza al quadro isolato di infertilità da Atresia Congenita dei Dotti Deferenti. Infine sembrerebbe esserci maggior produzione di proteina normale se R117H è accompagnata dalla variante 9T e quindi questa combinazione dovrebbe comportare in genere assenza di sintomi.
Nel database www.cftr2.org la combinazione R117H-7T è classificata come mutazione dalle conseguenze cliniche variabili: sono stati raccolti i dati di oltre un centinaio di soggetti (età media 14 anni) che l’avevano nel proprio genotipo assieme ad un’altra mutazione CFTR “classica”: solo 16% aveva insufficienza pancreatica, solo il 7% Pseudomonas nelle vie respiratorie, in quasi tutti la funzionalità respiratoria era discreta, buona o molto buona.
Nella risposta citata sotto la casistica è composta di 9 bambini con R117H-7T e altra mutazione classica, diagnosticati alla nascita per screening neonatale: all’età media di 7 anni nessuno di questi bambini aveva sviluppato sintomi di fibrosi cistica, tutti avevano sufficienza pancreatica e normale funzione polmonare.
Nella bambina della domanda la seconda mutazione è D1152H, mutazione anch’essa dagli effetti clinici variabili. Una ricerca clinica italiana importante che abbiamo di recente commentato indica che, se associata a mutazione “lieve” (come può essere definita R117H-7T), D1152H comporta problemi minimi. Comporta problemi clinici più seri se associata ad una mutazione “severa” (R117H-7T non è assolutamente classificabile come severa).
Quindi in base al tipo di mutazioni presenti nel genotipo di questa bambina e alle casistiche cliniche disponibili, e in base al risultato del test del sudore, che è appena sopra i valori di norma, l’orientamento potrebbe essere per una forma atipica di fibrosi cistica, in cui i sintomi possono collocarsi in un arco imprevedibile: da assenti a molto lievi a lievi.
1. www.cftr2.org
2. Screening neonatale e identificazione della mutazione R117H
3. Gli effetti clinici della mutazione D1152H
