Salve, sono la mamma di una paziente di appena tre anni con fibrosi cistica diagnosticata alla nascita con mutazioni F508del e 4015delA. A giugno nelle analisi di routine abbiamo riscontrato che il fegato è in fibrosi. Il centro ha deciso di fare di nuovo la genetica ed abbiamo appena saputo che la piccola ha anche un’altra mutazione… siamo sconvolti su Internet non si legge nulla in merito a pazienti con tre mutazioni per cui volevo chiedervi questo cosa comporta? Ah mia figlia nonostante le mutazioni prevedano l’insufficienza pancreatica è sufficiente. Questo potrebbe essere dato dalla seconda mutazione che modifica una delle 3? Inoltre la domanda che ci sta logorando: potrà accedere al Kaftrio nonostante abbia 3 mutazioni? Attendo con ansia una risposta grazie mille buona serata.
Chi ha la fibrosi cistica ha nel proprio corredo genetico due copie del gene CFTR, una ereditato dal padre e una dalla madre, e ciascuna di queste copie contiene una sola mutazione. Però sappiamo che alcuni malati (rari ma non rarissimi) possono avere un gene CFTR con una sola mutazione e l’altro gene con due, a volte anche tre mutazioni: questa combinazione di più mutazioni nello stesso gene prende il nome di “allele complesso”. Ne abbiamo parlato in risposte precedenti (per esempio questa).
In questa bambina un’indagine genetica precedente aveva individuato le due mutazioni F508del e 4015delA. Ora, con una tecnica più avanzata, probabilmente di quelle chiamate NGS –Next Generation Sequencing– in grado di leggere con maggiore precisione la sequenza del gene, è stata trovata una terza mutazione. Per capire dove sono collocate le mutazioni bisogna rendere distinguibili attraverso speciali marcatori i due cromosomi 7 su cui è presente il gene CFTR. Nella domanda non ci è detto se la terza mutazione diagnosticata sia presente nel gene che contiene la mutazione F508del o nell’altro che contiene 4015delA, perciò quest’indagine andrebbe messa in programma. Perciò in pratica non sappiamo quali siano le mutazioni che compongono l’allele complesso, in modo da poter dire se già diagnosticato in altri bambini. Comunque dobbiamo dire che in generale non si conoscono ancora bene le conseguenze prodotte da un allele complesso in termini di sintomi di malattia (si può leggere questo studio per un approfondimento scientifico). Ogni mutazione di quelle che lo compongono esercita il suo effetto sulla sintesi della proteina CFTR e il risultato finale è abbastanza imprevedibile: si è visto che in alcuni casi la mutazione “aggiunta” aggrava la capacità patogena dell’altra, in altri più rari la riduce (quindi con minor comparsa di sintomi), in altri ancora non esercita alcun effetto (rimane “neutrale”). Ne parla per esempio questo studio.
Perciò potrebbe essere corretta l’ipotesi della mamma che si augura che la nuova mutazione trovata nella bambina abbia un effetto benefico o su F508del o su 4015delA (mutazioni che in genere determinano insufficienza pancreatica) e favorisca, almeno per ora, il funzionamento del pancreas. Questo funzionamento andrà tenuto periodicamente sotto controllo.
Infine, per quanto riguarda il trattamento con Kaftrio, diciamo che conoscere meglio la posizione della terza mutazione diventa importante anche a questo riguardo: se F508del fosse da sola in una copia del gene, il trattamento con Kaftrio sarebbe ufficialmente indicato e potrebbe essere sufficiente a dare una buona risposta dal punto di vista clinico quando fosse possibile usare il farmaco (come emerge da questo studio; noi ne abbiamo parlato qui).
Se F508del fosse invece combinata con la nuova mutazione identificata, attraverso saggi su modelli ex vivo (in particolare su cellule epiteliali nasali) potrà in futuro essere misurata l’attività complessiva della proteina CFTR prodotta dalle tre mutazioni e il suo grado di sensibilità al Kaftrio.
