Quale ruolo hanno gli sfingolipidi ceramide e sfingosina nella fibrosi cistica?
Gli sfingolipidi sono molecole presenti sulla membrana delle cellule. Come per gli altri lipidi di membrana, anche gli sfingolipidi sono caratterizzati da una parte idrofobica (non solubile in acqua, ndr) e una idrofilica (solubile in acqua, ndr) che consentono loro la possibilità di permanere nelle membrane e affacciarsi contemporaneamente sia verso compartimenti citoplasmatici sia verso quelli extracellulari acquosi. Per questa ragione non hanno solo una funzione strutturale, ma sono anche molecole biologicamente attive coinvolte in numerosi processi cellulari. In particolare, per gli sfingolipidi ceramide, sfingosina e sfingosina-1-fosfato sta emergendo un ruolo cruciale nella patogenesi delle malattie polmonari, compresa la Fibrosi cistica [1,2]. Nei polmoni di particolari modelli animali murini e in cellule respiratorie di pazienti FC è stato dimostrato un accumulo di ceramide, conseguenza di uno squilibrio nell’attività di due enzimi chiave nel metabolismo degli sfingolipidi e, probabile causa della predisposizione alle infezioni da P.aeruginosa [3]. Recentemente, uno studio in vitro ha dimostrato che cellule senza proteina CFTR o con proteina mutata hanno un aumento di produzione di alcuni sfingolipidi quali la sfingosina, molecola importante nella regolazione del processo infiammatorio [4]. Tuttavia, come spesso succede nel campo della ricerca, non tutti i risultati sperimentali concordano e infatti un altro studio in topi CFTR ko, cioè senza proteina CFTR, ha evidenziato una diminuzione di ceramide [5], anche se questa sembra secondaria alla dieta speciale che questo tipo di animali deve seguire [4]. Sicuramente i fattori coinvolti nella regolazione dei livelli di ceramide sono molteplici e analisi molto estese e su un ampio numero di individui sarebbero necessarie per stabilire se i pazienti FC abbiano livelli aumentati di ceramide. In ogni caso, visto il ruolo chiave che la ceramide ha nella regolazione della risposta cellulare all’infezione batterica [2], la modulazione del metabolismo degli sfingolipidi potrebbe rappresentare uno strumento terapeutico per la cura dell’infiammazione in FC. A questo proposito, la FFC ha finanziato un progetto di ricerca (#12/2008) che intende studiare l’effetto anti-infiammatorio del miglustat, un farmaco inibitore del metabolismo degli sfingolipidi, in modelli cellulari ed animali, in modo da fornire i risultati per una valutazione pre-clinica che potrebbe motivare sperimentazioni con il miglustat nei malati FC.
1). Lahiri S and Futerman AH. 2007.The metabolism and function of shingolipids and glycoshingolipids. Cell Mol Life Sci. 64: 2270-2284
2). Uhlig S, Gulbins E. Sphingolipids in the lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178(11):1100-14.
3). Teichgraber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmüller J, Wilker B, De Oliveira-Munding CC, van Heeckeren AM, Barr ML, von Kürthy G, Schmid KW, Weller M, Tümmler B, Lang F, Grassme H, Döring G, Gulbins E. Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. Nature Med 2008; 14:382-391
4). Hamai H, Keyserman F, Quittell LM, Worgall TS. Defective CFTR increases synthesis and mass of sphingolipids that modulate membrane composition and lipid signaling.J Lipid Res. 2009; 50(6):1101-8
5). Guilbault C, De Sanctis JB, Wojewodka G, Saeed Z, Lachance C, Skinner TA, Vilela RM, Kubow S, Lands LC, Hajduch M, Matouk E, Radzioch D. Fenretinide corrects newly found ceramide deficiency in cystic fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008; 38(1):47-56
