“At the age of 39 I was diagnosed with small bowel adenocarcinoma. I had learned at a CFRI conference years ago that people who carry the cf gene have an increased risk of gastrointestinal cancers. (…..) I encourage you all to talk to your CF doctors about the risk of GI cancers, ask for appropriate screening, expecially if you have a sudden change of bowel habits and a family history. This advice applies to CF carries and CF patients. I recently learned that some CF centers are doing colonscopies on al cfers over 40, using a special cf bowel prep protocol since conventional colonscopy protocols don’ t always work for cf. Most important is to recognize that not all gastrointestinal distress for us can be blamed on cf. That was the biggest mistake of my healthcare team. I hope that by reading this article, another cf family member will be spared from stage 4 metastatic cancer and years of pain.”
Questa è una parte del racconto che Anabel Stenzel, 41 anni, CF e consulente genetica, fa della sua scoperta di essere malata di tumore, sull’edizione di primavera della rivista CF Roundtable. Vengono menzionate, alla fine del racconto, diverse ricerche a supporto di una relazione tra l’essere malato (ma anche portatore) del gene FC e il maggior rischio di contrarre tumore maligno all’apparato gastrointestinale: (1) Pancreatic cancer in cystic fibrosis after bilateral lung transplantation, pancreas, 2006; (2) Association of pancreatic adenocarcinoma, mild lung disease, and delta F508 in a cf patient, 1994; (3) CFTR gene carrier status is a risk factor for young onset pancreatic adenocarcinoma, 2005; (4) Colon cancer in cystic fibrosis patients: is this a growing problem? 2008; (5) Colon cancer in lung transplant recipient with cf: increased risk and results of screening, 2011.
Vi chiedo: quale maggior rischio percentuale incide sui portatori FC? Quale sui malati FC? Fra i vari studi effettuati si evidenzia una particolare relazione tra genotipo e incidenza di tumore? Tra l’essere o non essere insufficiente pancreatico? Tra avere e non avere una maggiore storia di problemi gastrointestinali FC correlati? Sono previste nei protocolli di cura dei centri FC italiani analisi in grado di individuare l’insorgenza precoce di tumori GI? Quali accorgimenti / analisi sono consigliate ai portatori e ai malati stessi se non previsti dai protocolli di cura? Grazie.
Abbiamo esaminato la letteratura recente su questo importante argomento. Rispondiamo prima riguardo al sospetto che vi sia nei portatori e malati FC un maggior rischio di carcinoma pancreatico. Il razionale alla base del sospetto è che nei soggetti FC con pancreas funzionante vi è una certa incidenza di pancreatiti; si sa che le pancreatiti aumentano il rischio di tumore pancreatico, quindi potrebbe esservi un’ associazione fra le mutazioni CFTR (con la presenza di una sola mutazione come spesso si trova nelle FC atipiche con pancreatite ricorrente o con due mutazioni, come presenti nelle forme FC classiche) e il tumore pancreatico. Su questo argomento lo stesso gruppo di ricerca (Mayo Clinic, Rochester, USA ) ha pubblicato due lavori (1,2), uno nel 2005 e uno nel 2010. Nel 2005 ha indagato la frequenza delle mutazioni CFTR in 166 soggetti con carcinoma pancreatico e ha trovato 14 portatori FC, mentre ha trovato 217 portatori su 5349 soggetti controllo senza tumore. Ne aveva concluso che l’incidenza del portatore di mutazione CFTR è, nei carcinomi pancreatici, 8.4% rispetto al 4.1% della popolazione generale. In una pubblicazione più recente, su 949 pazienti con carcinoma pancreatico, 50 soggetti (5.3%) sono stati identificati portatori di mutazione CFTR, contro 510 (3.8%) di 13340 controlli. Proseguendo con le indagini, 8 dei 50 che sembravano solo portatori si sono rivelati avere due mutazioni CFTR e quindi essere affetti da FC. Importante è che quelli che, essendo portatori o effetti da FC, hanno presentato il carcinoma pancreatico in realtà non avevano storia precedente di pancreatite. La nostra opinione è che i dati siano troppo deboli per suffragare l’ipotesi di un’associazione fra lo stato di portatore e/o malato FC e un rischio aumentato di carcinoma pancreatico: il problema sta nell’esiguità delle casistica che aveva dapprima fatto segnalare il problema; infatti, aumentando l’ampiezza dei numeri l’associazione ipotizzata non è stata confermata.
Invece per quanto riguarda il rischio generale di tutti i tipi di tumore nei pazienti FC, è di notevole rilievo questa recente ricerca (realizzata dall’Istituto Europeo di Oncologia di Milano (3), in collaborazione con centri oncologici americani. Gli stessi autori avevano già pubblicato un lavoro su casistica più limitata nel 2003 (4), questa volta i dati riguardano il periodo 1990-2009 e 41.188 pazienti FC (curati da 250 centri, dati del Registro FC americano). Scopo della ricerca conoscere l’ incidenza di tumori nei soggetti FC non trapiantati e trapiantati, rispetto al numero atteso di tumori nella popolazione generale USA (i dati sono raccolti dai registri di sorveglianza del National Cancer Institute). Il paragone viene fatto fra il numero di tumori verificatisi nei soggetti FC e il numero atteso nei soggetti della popolazione generale (espresso attraverso un indice che ha costruito categorie raggruppate per numerosità, anno, età, etnia e sesso). Il rapporto che ne deriva fra i tumori in FC e i tumori attesi nella popolazione generale viene detto SIR = Rapporto Standardizzato dell’Incidenza (che ha una certa probabilità, più o meno elevata, a seconda della forza dei numeri, di essere statisticamente valido). In vent’anni i tumori verificatesi negli FC non trapiantati sono stati 172 rispetto ad un atteso di 153,5 della popolazione generale. Quindi, il rischio generale di incappare in un tumore che i malati FC presentano è circa simile a quello che corre la popolazione generale, infatti il rapporto SIR è 1,1.
Per capire meglio qual’è l’entità di questo rischio, forse il dato è più comprensibile se “tradotto” in termini di percentuali di frequenza: quanti malati FC ogni 100 vanno incontro ad un tumore? Alla fine del 2009, quando si era conclusa la raccolta dei dati, i pazienti FC in vita che avevano 19 o più anni erano 38.599: il verificarsi di 172 tumori su 38.599 pazienti sta a significare che ha presentato un tumore lo 0,4% dei pazienti. I tumori restano dunque un evento raro per i pazienti FC. All’interno di un evento raro, ci sono però delle osservazioni importanti da fare. Analizzando la prevalenza di ogni singolo tumore, si nota nei pazienti FC, rispetto all’atteso nella popolazione generale, un significativo aumento dei tumori del tratto digestivo: 45 osservati rispetto a 12,8 attesi. In particolare, i tumori del colon osservati sono stati 26, rispetto all’atteso di 4,2 (SIR 6,2). Il rischio sembra interessare più gli uomini, più i genotipi severi (DF508/DF508) e quelli che hanno storia di DIOS (sindrome da ostruzione intestinale distale). Anche la cistifellea, il fegato e le vie biliari extraepatiche sembrano presentare negli FC un aumento del rischio: 4 tumori rispetto a 0,4. Non sostanziale differenza nel rischio per i tumori pancreatici. Rischio riportato come aumentato per i tumori del testicolo: 16 rispetto a 9 attesi (SIR 2,4) e della leucemia linfoide: 17 rispetto a 8,5 (SIR 2,0). Ribadiamo che siamo nell’ambito di eventi comunque molto rari se calcolati sulla percentuale di soggetti in cui sono avvenuti, ma comunque devono far scattare un campanello d’allarme, perchè soprattutto il fatto che sia una stessa sede, e cioè il colon, il bersaglio preferito, induce a cercarne le ragioni e la possibilità di prevenzione.
Poi viene fatto il paragone tra la prevalenza dei tumori verificatesi fra i soggetti FC trapiantati e quelli attesi in un numero comparabile di soggetti. In 2.794 trapiantati sono riportati 26 tumori invasivi, rispetto ad un atteso di 9,6. Il dato corrisponde ad una percentuale di 0,9% soggetti trapiantati (meno di un soggetto ogni 100) che hanno presentato tumore. Si vede che nel corso dei vent’anni, nei soggetti trapiantati, rispetto all’atteso, sembrano aumentare sempre i tumori del tratto digestivo (19 in totale rispetto ad un atteso di 1,1), in particolare quelli del colon (11 rispetto ad un atteso di 0,4).
Gli autori concludono che per i soggetti con FC il rischio assoluto di tumore rimane basso, non è necessario uno screening sistematico. Ma va posta attenzione ai tumori del tratto digestivo, in particolare a quelli del colon (in minor misura a esofago, stomaco, vie biliari extraepatiche) e ai soggetti che presentano DIOS ricorrente o quadri di infiammazione cronica dell’intestino. Per questi è opportuno un follow up periodico e in particolare per la sorveglianza del colon è indicato fare la colonscopia prima del trapianto e dopo (con cadenza annuale).
Per provare l’importanza della sorveglianza intestinale antitumore, é utile riportate l’indagine retrospettiva svolta in tutti i pazienti trapiantati FC dal 94 al 2010 nel Wisconsin (5). A partire dal 94, su 65 trapiantati FC (in età compresa fra 31 e 64 anni) 4 soggetti hanno sviluppato (da 1 a 9 anni dopo il trapianto) carcinoma del colon con esito fatale. Mentre ha sviluppato lo stesso tumore uno solo su 287 trapiantati non FC. Il centro che seguiva i trapiantati FC dopo il terzo caso di tumore intestinale ha adottato la pratica di sottoporre tutti i trapiantati a colonscopia (a partire dall’anno dopo il trapianto). Sono stati così indagati 20 soggetti, di cui 7 avevano polipi (localizzati in varia posizione dal cieco al sigma). Asportati i polipi, in nessun caso c’è stata progressione neoplastica. Gli autori di questo lavoro ricordano che nella popolazione generale sopra i 50 anni si stima che dal 20 al 35% dei soggetti possa avere un adenoma (polipi); dal 20 al 50% di questi svilupperà ulteriori alterazioni al controllo con colonscopia fatto entro 3-5 anni. Quindi un possibile fattore in gioco per giustificare la particolare incidenza di tumori intestinali nei trapiantati FC sarebbe la prolungata terapia immunosoppressiva (utilizzata per controllare il rischio di rigetto polmonare): essa abbasserebbe la difesa immunologica antitumore; però c’è da considerare anche l’invecchiamento dei pazienti trapiantati, che li esporrebbe al rischio della patologia tumorale già presente nella restante popolazione in relazione all’età.
PS: abbiamo segnalato questo argomento alla Dr.Barbara Messore del Direttivo SIFC e responsabile della Commissione Adulti della stessa SIFC: probabilmente ne verrà discusso nell’ambito del prossimo congresso SIFC e sapremo quindi le eventuali decisioni anche sul piano del monitoraggio assistenziale del problema.
1) McWilliams R et all “Cystic fibrosis transmembrane regulator gene carrier status is a risk factor for young onset pancreatic adenocarcinoma” Gut 2205; 54:1661-62
2) McWilliams R et all “Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Gene Mutations and risk for pancreatic adenocarcinoma “Cancer 2010; 116:203-9
3) Maisonneuve P et al Cancer risk in cystic fibrosis: a 20-year Nationwide Study from the United States I Natl Cancer Inst 2013;105:122-129
4) Maisonneuve P et al. Cancer risk in non transplanted and transplanted cystic fibrosis patients: a 10-year study. J Natl Cancer Inst. 2003;95:381-
5) Meyer KC et all “Colon cancer in lung transplant reciepients with CF: increased risk and results of screening ” Journal of Cystic Fibrosis 2011;10:366-69
