Salve, gentilmente vorrei una descrizione approfondita della VI classe di mutazioni CFTR. Mia figlia dovrebbe averne una nel suo genotipo, la S1455X. Altra domanda che potrebbe essere utile a tutti coloro che hanno una mutazione di tale classe: esiste la possibilità di poter utilizzare Kalydeco per potenziare il funzionamento della proteina con difetto di rapida degradazione? Oppure per tale classe potrebbero essere utilizzati altri farmaci potenziatori e/o correttori? Vi ringrazio per il prezioso lavoro che state facendo per tutti noi.
La classe VI comprende mutazioni CFTR responsabili della sintesi di una proteina che è posizionata regolarmente sulla membrana cellulare ed è in grado di funzionare, ma è “instabile”, che vuol dire che è soggetta ad un ricambio elevato e ad una maggiore rapidità di degradazione. Poiché la proteina funziona, il cloro passa attraverso il canale, ma in quantità inferiore al normale (anche se maggiore che nel caso di mutazioni di classe IV e V). Un’altra ipotesi suggerisce che la proteina funzioni, ma non sia in grado di regolare l’attività di altri canali di trasporto ionico della cellula, così come fa invece la CFTR normale.
Sono attribuite alla classe VI mutazioni “missenso” o “nonsenso”. La S1455X è una mutazione nonsenso, catalogata in questa trascurata VI classe delel mutazioni CFTR, e ne abbiamo dettagliatamente parlato in precedenti risposte (Domanda del 21.03.11 Un caso di FC con unico sintomo una perdita acuta di sali nella stagione estiva: a proposito della mutazione stop S1455X; domanda del 25.02.08 S1455X: una mutazione CFTR rara, con effetti diversi nei diversi organi).
Le mutazioni nonsenso (dette anche “stop”) sono quelle che interrompono la sintesi della proteina prima che possa essere messa insieme la sequenza normale di 1480 aminoacidi. L’interruzione può avvenire in varie posizioni della sequenza e quanto più precoce è, tanto maggiore il danno che la proteina subisce. Le mutazioni nonsenso di classe VI hanno una caratteristica particolare, che è quella di provocare interruzioni in punti molto avanzati della catena proteica (stop “tardivi”), cosicchè la sequenza e la struttura della proteina ne subiscono un danno minimo. E’ questo il caso della S1455X, che interrompe la sintesi della proteina quando già 1455 su 1480 aminoacidi sono stati inseriti.
I farmaci per il trattamento delle mutazioni di classe VI si pensa che potrebbero essere, per le mutazioni missenso, i “potenziatori”, perché sono i potenziatori che agiscono sulla proteina stimolandone l’attività, purché sia già posizionata sulla membrana cellulare (ed è il caso della mutazione in questione): non sappiamo se fra questi vi possa essere il Kalydeco, si può ragionevolmente supporre, ma non abbiamo trovato prove o informazioni. Non c’è da aspettarsi l’azione dei “correttori”, che sono quei farmaci che devono far arrivare sulla membrana cellulare una proteina difettosa che non “matura” correttamente all’interno della cellula (come la DF508). Nel caso delle mutazioni non senso di classe VI, i farmaci potrebbero anche essere i “soppressori” del messaggio tardivo di stop (1). Sono già in studio soppressori del messaggio precoce di stop (vedi PTC124 o ataluren), che è caratteristica delle mutazioni nonsenso di classe I, quindi la strada si può considerare aperta.
1) Expert Opin Investig Drugs. 2011 Sep;20(9):1285-92. Epub 2011 Jul 11.New drugs for cystic fibrosis. Wilschanski M, Kerem E.
