Salve sono la mamma di due bambine di 8 e 6 anni che hanno da poco scoperto di avere entrambe due varianti del gene CFTR: in condizione di eterozigosi della variante patogenetica Delta F508 e della variante genomica V754M nella sequenza analizzata del gene CFTR, con test del sudore negativo per la figlia maggiore mentre per la minore il test era inizialmente borderline e in seguito negativo. Il quadro clinico della prima risulta essere normale mentre la più piccola ha avuto due casi di polmonite che le hanno provocato delle piccole bronchiectasie. Vorrei sapere se queste due variazioni possono essere catalogate come FC correlata, che gravità hanno e quali sarebbero i rischi che correremmo se avessimo un altro bimbo. Grazie.
È molto difficile dare una risposta via web: quando la diagnosi ha aspetti così incerti, solo un bilancio complessivo delle informazioni cliniche e dei risultati delle indagini può orientare verso una conclusione, e la conclusione stessa può avere necessità di controlli e rivalutazione nel tempo. Per questo, solo i medici (che supponiamo siano medici di un centro FC) possono seguire questi casi e informare compiutamente i genitori. Noi possiamo fare solo delle osservazioni, che sono orientate a mettere in luce gli aspetti di interesse generale della domanda, perché la strategia di questo sito non è quella di dare risposte sul caso personale, ma diffondere informazioni che interessino nel complesso chi fa parte del mondo della malattia FC.
Viene riferita la presenza di due varianti del gene CFTR. Non ci è chiaro il risultato: potrebbe significare (ma non ne siamo certi) che su di un cromosoma è stata identificata la variante F508del, che è ovviamente una vera mutazione del gene CFTR, sull’altro cromosoma la variante V754M che ha significato patogeno incerto. Abbiamo trovato qualche informazione su V754M: nel database CFTR2.org è definita come variante che non causa malattia FC classica (1); la stessa cosa sembra suggerire un articolo scientifico che ha raccolto un piccolo numero di neonati con V754M (oltre a una vera mutazione FC) conosciuti per screening FC e seguiti per un certo tempo (2). Però, se da un lato questo lavoro non supporta il ruolo di V754M come causa di FC classica, dall’altro descrive in questi bambini la presenza di sintomi che ricordano la FC (compresa la presenza del tipico batterio Pseudomonas aeruginosa nell’escreato) e orienta verso la possibilità che V754M si accompagni a una forma di FC atipica (sempre che naturalmente sull’altro cromosoma ci sia una vera mutazione CFTR) o a una forma di CFTR related disorder (CF-RD, patologia correlata con il gene CFTR). È interessante anche un altro articolo (3) che esamina una piccola casistica di bambini con varianti di incerto significato alla nascita seguiti fino all’adolescenza (fra questi due bambini con genotipo F508del/ V754M) e conclude che alla diagnosi finale ha contribuito pochissimo il risultato del test genetico, essendoci scarsa correlazione fra la presenza della variante individuata e i sintomi di malattia. Anche in base a questi dati di letteratura, dobbiamo rispondere che non è possibile, in base a questo particolare genotipo CFTR, fare previsioni nei riguardi di un altro figlio, fermo restando il carattere complessivamente benigno di queste forme.
È difficile entrare nel merito dei risultati delle indagini riferite, per esempio con una valutazione dei risultati del test del sudore della bambina più grande (dove eseguito? Quali valori di cloro, quante volte ripetuto? E così via). Per la bambina più piccola, un’osservazione è questa: succede abbastanza di rado che due episodi di polmonite diano origine alla presenza di bronchiectasie polmonari, perché nella maggior parte dei casi l’episodio acuto, pur se ripetuto due volte, si risolve senza lasciare danni tissutali. Invece, se ci sono condizioni predisponenti, lo stato di infezione/infiammazione persiste, magari in forma subacuta e con sintomi respiratori modesti, quasi inapparenti, ma protratti (tossetta, un po’ di catarro). In questo caso la condizione predisponente potrebbe anche essere su base genetica, correlabile al genotipo F508del/ V754M + altra variante, genotipo che limiterebbe il funzionamento della proteina CFTR nell’epitelio bronchiale, da cui alterazione delle caratteristiche del muco bronchiale, persistenza di stato infiammatorio e di qui le bronchiectasie (dilatazioni dei bronchi contenenti muco suppurante). Ovviamente, anche qui non possiamo dire niente di più preciso perché bisognerebbe sapere che tipo di indagine è stata fatta (RX-torace? TAC polmonare?) e che tipo di danno bronchiectasico è stato riscontrato.
Quindi nel complesso il quadro è molto difficile da interpretare e la condizione di incertezza che comporta è molto consitente. Importante è affidarsi a medici esperti nella diagnosi di forme anche atipiche di FC e, purtroppo, essere consapevoli che in questi casi gli strumenti per fare una diagnosi definitiva possono avere dei limiti, e la risposta può venire anche dai controlli clinici nel corso del tempo.
1. CFTR2.org
2. Salinas DB, Sosnay PR, Azen C, Young S, Raraigh KS, et all. “Benign outcome among positive cystic fibrosis newborn screen children with non-CF-causing variants.” J Cyst Fibros. 2015 Nov;14(6):714-9. doi: 10.1016/j.jcf.2015.03.006. Epub 2015 Mar 29.
3. DalMaso VB, Mallmann L, Siebert M, Simon L et all “Diagnostic contribution of molecular analysis of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in patients suspected of having mild or atypical cystic fibrosis”. J Bras Pneumol. 2013 Mar-Apr;39(2):181-9.
