Gentili dottori, A scrivere siamo in tanti, uomini e donne, famiglie, che si sono ritrovate a parlare in gruppi di discussione, alla conclusione dei quali ci è rimasto un dubbio profondo ed un dilemma che coinvolge i nostri figli ed il loro futuro. Confidiamo nella Vostra consueta gentilezza e disponibilità a dialogare. Partiamo dall’intervista a Paul Quinton rilasciata qualche tempo fa al NOTIZIARIO FFC, in cui lo scienziato americano fa alcune dichiarazioni. Ed infatti il Dr Quinton, tra le cose che in prima persona ha sperimentato e delle quali lui ha fatto uso c’è l’inalazione di bicarbonato, del quale dice testualmente “FUNZIONA”. Continua dicendo “… non credere mai alle cose che senti, e credi solo alla metà delle cose che vedi…., La via del sale, pur essendo molto importante non giustifica tutto quello che accade negli organi dei fibrocistici. Sin dalla mia scoperta (il difetto di trasporto di cloro nelle cellule epiteliali, 1983, ndr) – dice – infatti, non sono mai stato soddisfatto, doveva esserci dell’altro, la via del bicarbonato mi sembrava più probabile, infatti il suo deficit andava a combaciare perfettamente con quelle che erano le caratteristiche del muco dei pazienti. Dopo anni di studi su ipotesi, adesso abbiamo le prove che le cose stanno così, anche se consapevoli che ci vorrà del tempo affinchè altri gruppi ci capiscano ed intensifichino gli sforzi in questa direzione, al fine di creare un corpo di ricerca omogeneo che verifichi le varie possibilità di questo approccio”. Il discorso è chiaro perché colui che tempo fa ebbe il merito di impostare il problema della FC sul difetto di cloro e quant’altro, adesso dice di stare attenti, perché il sale è solo una componente del problema, che è invece rappresentato ancor meglio e giustificato in tutto dal deficit del bicarbonato. Poco tempo fa è stato pubblicato un articolo su “NATURE” in cui un gruppo di ricerca conferma in tutto quanto detto ed applica l’ipotesi a esperimenti su maiali fibrocistici. È l’acidità del tessuto a favorire l’attecchimento dei batteri. Quindi la mancanza di bicarbonato, ed infatti, l’aerosol di bicarbonato, che è tra l’altro un correttore, riportava le condizioni cliniche dei maiali a livelli quasi normali con probabile eradicazione batterica senza uso di antibiotici. Gli studi sul bicarbonato, in particolare inalazioni, allo stato attuale, da quanto se ne sa, sono limitate nel mondo ad un solo studio in corso presso l’università di Pittsburg. Una persona a noi vicina ha avuto la possibilità di visitare quel centro, utilizzano inalazioni del 5% in 4 ml di acqua due volte al giorno senza effetti collaterali e stavano pensando di passare all’8,4%, ma lo studio adesso è fermo o va molto a rilento (non si capisce bene il perché), ma non solo, essendo questa persona titolata ed esperta dice che non è convinto che le condizioni in cui vengono operati questi esperimenti siano del tutto consone, avendo oltretutto degli obiettivi molto limitati. Chiedendo pareri in giro abbiamo riscontrato che più o meno era già risaputo da tempo che il bicarbonato fosse problema fondamentale della nostra patologia, nonostante ciò gli studi sono fermi o piuttosto sembrano non interessare. Abbiamo chiesto ad un’altra persona, anch’essa molto titolata che, in via confidenziale, ci ha detto molto chiaramente che gli esperimenti sono molto costosi, e che difficilmente le case farmaceutiche si cimenterebbero in un simile viaggio sapendo poi che alla fine di questo il profitto sarebbe limitato all’impacchettamento di soluzioni a bassissimo costo e valore. Ci ha spiegato i problemi di questo nuovo approccio. Ha detto infatti che effetti positivi indiscutibili, che si sa già di avere nel breve periodo con bicarbonato (da preparare sul posto “fresco” in quanto soluzioni tenute troppo tempo diventerebbero troppo alcaline e potrebbero comportarsi come soluzione acida danneggiando le cellule epiteliali del polmone), non possono giustificare trattamenti preventivi o sostitutivi senza una serie di trial che ne verifichino tutte le sfaccettature. Per esempio, come arrivare in tutte le parti del polmone e per una durata superiore a quella che potrebbe essere il tempo di somministrazione a mezzo aerosol, è la cosa fondamentale. Aggiunge e conclude dicendo che sarebbe auspicabile nell’immediato stabilire, tramite trial clinici, se le inalazioni di bicarbonato siano meglio o meno delle inalazioni di NaCl (salina ipertonica). Ma quando si comincia e soprattutto con chi? Noi ci tassiamo ogni anno, tutti in base alle proprie possibilità, capacità, frequenza, e contribuiamo alla ricerca, vorremmo sapere se sono al vaglio del comitato scientifico di FFC ipotesi o progetti di ricerca basati sul bicarbonato, volti a stabilire quantomeno il primo obbiettivo innanzi enunciato. C’è la possibilità di finanziare un tale tipo di progetto specificatamente da parte di chi ne fosse interessato? Da quello che abbiamo capito gli stessi centri regionali, in particolare quelli di buona volontà, potrebbero impostare dei test, magari coordinandosi tra loro per osservare in contemporanea, le variabili che interessano tanto da abbreviare i tempi. Tempo fa è stata fatta una grande battaglia da parte di alcuni clinici che, convinti dell’efficacia dell’ipersalina, hanno vinto le molte, troppe resistenze opposte loro, tanto che oggi la ipersalina è un patrimonio a cui non si può rinunciare. Ci auguriamo che gli stessi clinici, o anche altri, che intravvedendo le possibilità e le strade di questo nuovo approccio, vogliano tentare di migliorare lo stile di vita dei nostri figli anche a costo di forzare qualche porta o vincere alcune resistenze. Vorremmo sapere il vostro autorevole parere, ci perdonerete se abbiamo omesso i nomi degli esperti, ma non siamo stati autorizzati a pubblicarli e per correttezza ci preme tenere confidenziali carteggi privati. Grazie.
Abbiamo chiesto di rispondere ai quesiti posti dal gruppo di persone indicate in questa domanda al Dr Paul Quinton, lo scienziato che nel 1983 scoperse il difetto di trasporto del cloro nelle cellule epiteliali FC e per primo avviò in seguito gli studi sul bicarbonato nella fibrosi cistica.
Il Notiziario FFC citato nella domanda con l’intervista a Paul Quinton può essere scaricato da questo sito: http://www.mondoffc.it/sites/default/files/35-NOTIZIARIO-FFC_light.pdf (ndr)
Mi sono preso molto più di una considerevole quantità di tempo per rispondere a queste domande per diverse ragioni, ma la principale è che sono domande importanti e quindi è ancora più importante essere ponderati e prudenti sulle cose che ci comunichiamo. Anche con le migliori intenzioni, possono esserci fraintendimenti ed effettivamente questi capitano.
Darò alcune informazioni essenziali riguardo al bicarbonato (HCO3-) in fibrosi cistica (FC).
Oltre al muco denso e colloso, in FC ci sono due anomalie che sono state osservate e riportate agli albori della storia clinica della malattia. Entrambe rappresentano difetti nel trasporto degli ioni attraverso i tessuti epiteliali (gli ioni sono le parti dei sali caricate elettricamente). Il primo difetto consiste nell’elevata concentrazione di ioni cloruro (Cl-) nel sudore; il secondo nella bassa concentrazione di bicarbonato nelle secrezioni pancreatiche dei pazienti FC.
Per decenni le evidenze per collegare queste tre anomalie a un difetto comune causato da un’unica mutazione genetica furono pressoché insistenti. Dopo studi approfonditi furono registrate solo piccole differenze nella composizione chimica del muco FC, che non potevano essere direttamente collegate ai difetti nel trasporto degli ioni. In seguito alla scoperta di alte concentrazioni di sale nel sudore e all’introduzione del test del sudore, i ricercatori osservarono che il pancreas, in molti ma non in tutti i pazienti, non era in grado di produrre una quantità sufficiente di enzimi digestivi. Curiosamente, quei pazienti con pancreas ancora in grado di secernere enzimi, ne producevano un po’, ma la quantità di bicarbonato sprigionata era minore rispetto a quella normale.
Queste osservazioni furono determinanti, perché solitamente il pancreas secerne soluzioni con alte percentuali di bicarbonato, che però si fanno patologicamente basse in caso di FC. Allo stesso modo, normali ghiandole sudoripare producono sudore povero di sale, contrariamente, in caso di pazienti fibrocistici, il sudore risulta essere molto salato. In apparenza, il motivo di questo effetto contrario sembra semplice. Un pancreas sano necessita della proteina CFTR per rilasciare una grande quantità di bicarbonato nel succo che produce, prima che finisca nell’intestino; ghiandole sudoripare sane hanno bisogno della proteina CFTR per assorbire grandi quantità di sale dal sudore, prima che venga espulso attraverso la pelle. Nei pazienti FC il gene CFTR è guasto, di conseguenza nessuno dei due organi, né alcuno degli altri che utilizzino la proteina CFTR, funziona correttamente.
La ricerca FC si è concentrata maggiormente sui problemi relativi al cloruro rispetto a quelli del bicarbonato e anche oggi la questione riguardante il bicarbonato continua a restare marginale, probabilmente perché è più difficile da studiare e meno si sa su come trattarlo. Solo negli ultimi anni abbiamo imparato che la proteina CFTR sembra essere necessaria per secernere il bicarbonato e che il bicarbonato pare indispensabile per produrre muco normale.
Una recente ricerca, condotta dall’Università dell’Iowa su modelli suini FC (1), fornisce spunti molto importanti correlati alla patologia polmonare in FC. Di rilievo per questa discussione l’osservazione che il muco nelle vie respiratorie dei polmoni è più acido nei maiali FC piuttosto che in quelli sani. L’acidità sembra inabiliti gli antibiotici naturali, endogeni, prodotti dai polmoni stessi per distruggere i batteri. Risulta inoltre che il bicarbonato secreto sia necessario per neutralizzare l’acido e consentire la piena efficacia degli antibiotici. In FC la secrezione di bicarbonato nelle vie respiratorie probabilmente fallisce a causa del gene CFTR difettoso; senza bicarbonato il livello di acidità è troppo alto, e quindi i batteri sembrano sopravvivere meglio. Ma pare esserci dell’altro ancora. Qualche anno fa, fu osservato che gli antibiotici naturali non riuscivano a uccidere i batteri quando il bicarbonato non era presente nelle soluzioni in cui i batteri si formavano. Di conseguenza, la distruzione dei batteri parve essere dovuta alla presenza del bicarbonato anziché al livello di acidità. Non è dunque chiaro se l’effetto sia da accreditare al bicarbonato, all’eccesso di acidità o ad entrambi.
Inoltre, una volta che batteri e pulviscolo entrano nei polmoni, la superficie delle vie respiratorie dovrebbe essere ricoperta da un normale, sottile strato di muco in grado di intrappolarli ed espellerli; diversamente, gli agenti infettivi restano sulla superficie dove possono ristagnare, creando terreno fertile per le infezioni, che possono attaccare il tessuto polmonare. Come detto sopra, il bicarbonato è necessario per produrre muco fluido, perciò è probabile che il bicarbonato aiuti a proteggere il polmone in almeno due modi: 1) fluidifica il muco e così i batteri e il pulviscolo possono essere eliminati prima che l’infezione abbia luogo; 2) aiuta gli antibiotici naturali del polmone ad annientare i batteri. Entrambe le difese, nei polmoni FC, risulterebbero compromesse in assenza di secrezione di bicarbonato. Di conseguenza abbiamo iniziato a pensare che questo sia il motivo per cui il polmone FC s’infetta così facilmente e una volta infettato tende a rimanere tale.
Da queste intuizioni, l’interrogativo: perché non usare il bicarbonato per curare i pazienti FC?, che è senz’altro l’idea alla base delle domande che sono state poste e di altre. Effettivamente, potrebbe essere logico e possibile, ma non ci sono ancora abbastanza evidenze per essere in grado di rispondere in modo sicuro, restando sul solido campo terapeutico.
Per esempio, è forse possibile inalare soluzioni di bicarbonato di sodio (NaHCO3) come già avviene per altre soluzioni, come la salina ipertonica, nebulizzata attraverso l’aerosol. Ma dobbiamo prima conoscere quanto è sicuro inalare bicarbonato di sodio: in quale concentrazione, in che forma e dosaggio. A questo punto bisogna andarci cauti perché, se il polmone può essere danneggiato inalando soluzioni troppo acide, può essere danneggiato anche inalando soluzioni troppo basiche. Il livello di alcalinità (pH) di una soluzione è un dato noto, ma non è detto che sia un dato costante. Se una soluzione di bicarbonato appena preparata resta all’aria aperta, si trasforma in parte in soda caustica (NaOH), che è una sostanza fortemente alcalina, che con tutta probabilità andrebbe ad aumentare oltre la soglia di sicurezza il livello di alcalinità. Determinare correttamente i livelli di sicurezza non è un compito banale e richiederà un ragionamento molto attento, molto impegno, molta collaborazione e quasi certamente molto denaro.
Non è chiaro se sia possibile che l’industria farmaceutica si prenda a carico un simile progetto, perché la sostanza chimica (il bicarbonato) è già vastamente disponibile sul mercato e a basso costo, il che significa che solo un metodo per il confezionamento, la conservazione e l’uso sicuri potrebbe essere facilmente commerciabile, e probabilmente lo sarebbe con bassi margini di profitto.
Lasciando da parte questi argomenti, per il momento, dato che lo studio sull’azione del bicarbonato nel polmone è ancora molto limitato (2), non possiamo dire se inalare bicarbonato con aerosol possa essere realmente d’aiuto. Le soluzioni di bicarbonato sono state talora utilizzate a fini terapeutici per fluidificare il muco in altre patologie ma esistono poche prove e relazioni, basate su osservazioni non scientifiche, a testimonianza del fatto che il bicarbonato possa facilitare il processo di eliminazione del muco dai polmoni.
Per essere efficace, però, il bicarbonato dovrà essere presente costantemente all’interno del polmone in normali concentrazioni fisiologiche (non possiamo fare continuamente aerosol) oppure una o poche rapide sessioni di inalazione al giorno avranno il potere di produrre benefici significativi? Brevi sedute potranno essere sufficienti per pulire la superficie delle vie respiratorie come una doccia giornaliera o il bicarbonato dovrà essere sempre presente come un deodorante?
Allo stesso modo, qualche intensa esposizione giornaliera al bicarbonato sarà sufficiente a uccidere abbastanza batteri così da prevenire le infezioni o il bicarbonato, per risultare efficace, dovrà essere continuamente presente nelle secrezioni all’interno delle vie respiratorie?
Ad ogni modo, se anche i benefici non sono così evidenti nel breve periodo, una terapia protratta per mesi potrebbe rivelarsi preventiva. Di nuovo, i test per provare questi potenziali benefici non sono semplici e richiederanno tempo, volontà e finanziamenti.
Se la malattia è causata dalla mancanza di bicarbonato, come credo al momento, e se inalare bicarbonato non è provato essere vantaggioso, allora o 1) il difetto di base deve venire corretto con farmaci sistemici, come nell’esempio ristretto del VX-770 (kalydeco), valido per i pochi pazienti con mutazione G551D, o 2) dobbiamo imparare a regolare la secrezione di bicarbonato attraverso altri percorsi fisiologici che non dipendono dal gene CFTR e non vengono colpiti dalla FC, ammesso che esistano.
Spero che questa esposizione aiuti a spiegare perché tante domande buone e assennate non trovino ancora risposte altrettanto logiche e soddisfacenti. Molto probabilmente arriveranno grazie alla determinazione e all’impegno collettivo di molti individui interessati al problema e mossi da qualcosa di più importante del profitto.
Note redazionali
1. Pezzulo AA, et al. Reduced airway surface pH impairs bacterial killing in the porcine cystic fibrosis lung. Nature 2012;187:109-115. Vedere anche recensione su questo sito: I maialini FC aiutano a capire e a curare la fibrosi cistica: l’acidità di superficie delle vie aeree causa l’avvio della malattia polmonare FC (Progressi di ricerca, 20.08.2012).
2. Inhaled Bicarbonate Therapy in Cystic Fibrosis http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00177645?term=Bicarbonate+and+cystic+fibrosis&rank=1
Studio che non sappiamo se interrotto o completato da parecchio tempo: non se ne conoscono i risultati.
