Eterozigosi del gene delta F508 si associa a occlusione congenita del dotto deferente o tale situazione è associabile al quadro di omozigosi della mutazione?
Supponiamo che la domanda sia stata posta perché nell’ambito di indagini per infertilità è emerso un quadro di occlusione congenita di un dotto deferente (uno solo dei due, quindi CUAVD, Congenital Unilateral Atresia of Vas Deferens, Atresia Congenita Unilaterale di Dotto Deferente). Supponiamo che questo abbia portato a eseguire un’indagine genetica per mutazioni CFTR e il test abbia identificato la presenza di una sola mutazione CFTR, la mutazione F508del (F508del in eterozigosi). Quindi ci viene chiesto se ci sia rischio di associazione con una condizione di omozigosi della stessa mutazione (presenza di due copie diF508del) e quindi rischio di malattia FC.
Diciamo subito che difficilmente a un test genetico, anche di primo livello, sarebbe sfuggita la presenza di due copie di F508del (omozigosi F508del). Siamo propensi a pensare che il test abbia diagnosticato la presenza di una copia di F508del perché ce n’era una sola. Il problema è capire se oltre a F508del possa esserci una seconda mutazione, diversa da F508del e più rara, diagnosticabile solo con un test genetico più approfondito, oppure siano presenti particolari varianti del gene CFTR (per esempio i polimorfismi del complesso Poli-T). Se con test genetico più approfondito fosse diagnosticata una seconda mutazione, la combinazione delle due avrebbe un peso del tutto diverso rispetto al quadro di CUAVD. In sostanza porterebbe a concludere che il CUAVD è dovuto alla presenza delle due mutazioni CFTR, il quadro complessivo sarebbe da definire come sindrome CFTR-correlata, che è il termine oggi più usato al posto di fibrosi cistica atipica.
Però c’è un’altra indagine importante ai fini diagnostici: è necessario esaminare accuratamente la morfologia dell’apparato renale (intanto con ecografia). Questo perché i reni e i dotti deferenti derivano dallo stesso tessuto embrionale (dotto mesonefrico) e se l’alterazione dello sviluppo è stata molto precoce (prima della settima settimana di gravidanza) ha interessato sia il vaso deferente (mancante o occluso) sia il rene dello stesso lato, che potrebbe essere piccolo o addirittura assente. Gli studi finora eseguiti in questo campo hanno mostrato che il quadro malformativo in cui si combina l’occlusione o malformazione di un dotto deferente con l’aplasia renale non è da mettere in relazione con mutazioni del gene CFTR e con forme di malattia fibrosi cistica, né atipica né classica.
Per dare un carattere di utilità generale alla risposta, riassumiamo dicendo che la condizione di CUAVD interessa lo 0,5-1% della popolazione maschile e può avere cause diverse (1, 2). Se CUAVD si presenta associata a malformazioni renali non è in gioco il gene CFTR. Se invece l’apparato renale è indenne, c’è da aspettarsi in una percentuale variabile di casi (dal 20% al 100% a seconda degli studi eseguiti) la presenza di una o anche due mutazioni del gene CFTR, e l’orientamento diagnostico è che CUAVD si inserisca in un quadro di patologia CFTR-correlata. Purtroppo si tratta di studi basati per lo più su piccole casistiche, cosa che limita la validità dei dati, come pure spesso mancanti della descrizione della morfologia dell’altro vaso deferente e delle caratteristiche del liquido seminale (questi dati importanti sono mancanti anche nella domanda).
Il problema è complicato e il nostro consiglio è di chiedere una consulenza genetica a un genetista esperto di FC che dia un aiuto nel proseguimento delle indagini indicate da un urologo altrettanto esperto.
1) Schwarzer JU, Schwarz M “Significance of CFTR gene mutations in patients with congenital aplasia of vas deferens with special regard to renal aplasia”. Andrologia. 2012 Oct; 44(5):305-7.
2) Salwan A, Abdelrahman A. “Congenital absence of vas deferens and ectopic kidney”. Int J Surg Case Rep. 2017.
