Buonasera, vi scrivo perché ho necessità di capire quali sono le aspettative/speranze di cura per le mutazioni di classe I (ma non stop, e dunque, fuori dal campo di applicazione di PTC e derivati), e per quelle di classe IV e V. In sostanza: il combinato correttore-potenziatore potrebbe funzionare anche per questo tipo di mutazioni? oppure, per le mutazioni di classe I che non siano di stop si esclude questa possibilità? e per le mutazioni IV e V, per le quali potrebbe funzionare il solo potenziatore, se così non fosse, potrebbe funzionare invece il mix potenziatore/correttore? In altre parole, per chi ha una forma rara di FC, ci sono concrete speranze di cura, nel prossimo futuro? Grazie mille.
Le mutazioni di classe I sono quelle che impediscono in vario modo la sintesi di proteina CFTR: comprendono le mutazioni stop (segnale di interruzione precoce della sintesi), alcune mutazioni di “splicing” (impediscono la copiatura del codice dal DNA genico al RNA, cui compete la sintesi di CFTR), alcune mutazioni di “riarrangiamento” (comprendono errori grossolani nel DNA, come mancanza di grossi pezzi o macrodelezioni e sconvolgimenti importanti della struttura del gene, e forse altre). A parte le mutazioni stop (sono circa il 10% di tutte le mutazioni CFTR), per le quali si stanno trovando e sperimentando strategie di trattamento (vedi PTC124 o ataluren, ma ora anche farmaci alternativi a questo), al momento non sono emerse prospettive concrete per le altre mutazioni (assai rare), del cui meccanismo di azione peraltro conosciamo ancora poco.
Le mutazioni di classe IV consentono il posizionamento della proteina CFTR a livello di membrana apicale di cui limitano, ma non aboliscono completamente, la funzione di far passare il cloro. Probabilmente, almeno alcune di queste, potranno accedere al trattamento con potenziatori, lo stesso VX-770 o altri più specifici. Purtroppo la rarità di queste mutazioni, a parte la R117H (3% negli anglosassoni, più rara in Italia), non renderà facili, ancora per qualche tempo, le sperimentazioni.
Le mutazioni di classe V consentono, in misura variabile da mutazione a mutazione e da caso a caso per la stessa mutazione, la sintesi di una certa quantità (in genere scarsa) di proteina CFTR normale: si aggirano intorno al 3% di tutte le mutazioni in Italia. Queste potrebbero teoricamente trovare giovamento da farmaci potenziatori, tra cui lo stesso VX-770, pensando che sia possibile con questi rinforzare l’azione della pur scarsa quota di CFTR normale disponibile. Ma, al momento siamo ancora sul terreno delle ipotesi.
Va ricordato che i farmaci cosiddetti “correttori” (favoriscono la maturazione e il corretto posizionamento della proteina CFTR) al momento sono orientati solo ad agire su mutazioni di classe II (DF508 in particolare).
Si veda anche la domanda del 19.01.12: Vertex programma di sviluppare nel 2012 ulteriori studi con Kalideko (VX-770), VX 809 e VX-661.
