Per tutte le mutazioni CFTR che causano disturbo nel “gating” e che sono state testate per l’effetto del VX-770 la risposta è stata simile o superiore a quella misurata per G551D-CFTR. Con la parziale eccezione della mutazione G1244E, mi risulta che la potenza (EC50) di VX-770 è stata simile a G551D-CFTR per tutte le mutazioni CFTR “gating” testate. Questi risultati in vitro hanno dimostrato che VX-770 ha determinato un robusto potenziamento di forme mutanti di CFTR causa di disfunzione di “gating”: G551D, G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R e S1251N. Questo è un estratto che ho preso da un documento riferito all’ultimo congresso FC di Amburgo, reperito su internet. Qui ci sono dunque altre 9 mutazioni suscettibili al VX-770 ed è presente anche la mutazione di mia figlia la G1244E. Leggo qui che è potenziata anch’essa in maniera robusta ma comunque meno rispetto alle altre. Volevo sapere se può essere che la differenza dipenda dal fatto che questa mutazione produca un po’ di proteina per conto suo e che il canale del cloro sia un po’ più aperto della G551D e perciò meno grave. Grazie mille in anticipo.
Nel congresso di Amburgo del giugno scorso un ricercatore della californiana Vertex Pharmaceuticals Inc. ha portato la sintesi di uno studio in vitro (1), condotto su modelli cellulari, mirato a testare la capacità del potenziatore VX-770 a recuperare la funzione di trasporto del cloro in queste cellule. Le cellule testate derivavano da pazienti FC con mutazioni rare ma tutte responsabili di un difetto della proteina CFTR causa di una assente o ridotta capacità del canale del cloro CFTR a secernere ioni cloro: questa funzione di trasferimento del cloro viene chiamata “gating” (da “gate” = porta, cancello). Nove erano le mutazioni testate e tra queste ne vengono segnalate in particolare sei: G551D, G178R, G551S, G1244E, S1255P, G1349D. Il ricercatore ha riferito che l’effetto in vitro di VX-770 sulle CFTR codificate da queste mutazioni, con una certa variabilità da mutazione a mutazione, era sostanzialmente simile a quello riscontrato nelle stesse condizioni di esperimento per la mutazione G551D, che ha già goduto con successo di una sperimentazione clinica in vivo su pazienti FC.
Naturalmente, aspettiamo di vedere gli sviluppi di questa espansione dello spettro di mutazioni per il trattamento con questo farmaco. Purtroppo, quando le mutazioni sono molto rare è difficile mettere insieme un sufficiente numero di pazienti con quella mutazione per condurre uno studio clinico: ma qualche strada verrà certamente trovata. Questo tema è stato già affrontato nella domanda del 28.08.11 (Attesa che VX-770 e VX-809 siano attivi su più ampio spettro di mutazioni CFTR).
Difficile invece commentare le ipotesi fatte dalla nostra interlocutrice per spiegare il lieve minor effetto in vitro di VX-770 su alcune mutazioni, come la G1244E. Perlomeno, i ricercatori non hanno comunicato le ragioni di variabile effetto tra mutazione e mutazione.
1. Van Goor F, et al. Investigational compound VX-770 potentiated multiple CFTR channel gating mutants in vitro. J Cystic Fibros. 2011;10 (Suppl. 1): Abstr. 62, page S16.
