Ho appena letto la vostra risposta e mi scuso se sottopongo subito un nuovo quesito, ma non sono tranquilla circa l’esito del test del sudore effettuato a mia figlia di 14 mesi. Il test, che il medico dice essere negativo, ha dato i seguenti valori: cloro 33 sodio 36. Non sono valori eccessivi considerando che la bambina non ha assunto sodio nel cibo per una settimana e che comunque nei pochi giorni precedenti ha sudato molto a causa della febbre?
Di questo caso conosciamo troppo poco per entrare nel merito specifico: sappiamo trattarsi di una bimba di 14 mesi che fu sottoposta – immaginiamo- a test di screening neonatale, che avrebbe dato esito positivo (tripsina nel sangue elevata) e all’analisi genetica sarebbe risultata portatrice di una mutazione CFTR. Un test del sudore a 6 mesi avrebbe dato un risultato per il sodio di 32 mEq/l. Il test ripetuto a 14 mesi ha dato i risultati indicati nella domanda. Mancano informazioni sulla mutazione identificata e se identificata solo con analisi di primo livello o con analisi successive di approfondimento; mancano informazioni sulle condizioni cliniche. Ma anche avessimo queste informazioni, come più volte precisato in questa rubrica, non riterremmo nostro compito discutere il caso specifico e ribadiamo invece la necessità che i genitori della bimba prendano contatto con un medico specialista in fibrosi cistica che possa affrontare il problema nella sua complessità e rispondere ai legittimi dubbi dei genitori. Ci limitiamo qui a riassumere alcuni problemi legati allo screening neonatale per fibrosi cistica per quanto riguarda alcune situazioni che pongono oggi dubbi diagnostici.
Sono uscite recentemente alcune pubblicazioni sullo screening neonatale CF che affrontano proprio la questione dei casi con dilemma diagnostico. Ci riferiamo in particolare a due articoli pubblicati dal gruppo che coordina il programma di screening neonatale CF negli Stati del New England – USA(1,2) ma facciamo anche riferimento ad una nostra lunga esperienza sullo screening neonatale CF iniziata già dal 1973. Lo screening neonatale in quella regione americana, ma ormai in quasi tutti i programmi di screening, si basa sulla determinazione iniziale di tripsina immunoreattiva (IRT test) su goccia di sangue essiccata prelevata al 2°-3° giorno di vita, seguita da analisi delle più comuni mutazioni CFTR (i test usati identificano la gran parte ma non tutte le mutazioni possibili) nei casi con IRT elevata. I neonati risultati positivi a due mutazioni vengono diagnosticati come affetti da FC e comunque vengono sottoposti a test del sudore per la conferma definitiva. I casi con una sola mutazione ma anche quelli senza alcuna mutazione all’analisi di primo livello, in presenza di IRT molto elevata, vengono sottoposti a test del sudore: un risultato con cloro (e possibilmente anche sodio) superiore a 60 mEq/L consente la diagnosi definitiva di fibrosi cistica. In questo complesso procedimento si ha tuttavia un 10% circa di casi in cui la diagnosi non è immediatamente facile e richiede successivi approfondimenti. Il gruppo americano di Parad(2) individua quattro categorie di situazioni problematiche dopo l’esecuzione del test del sudore:
I. 2 mutazioni con test del sudore “borderline” (cioè valori di cloro compresi tra 30 e 59: nel neonato e nel lattante è stata adottata, per la condizione di “borderline”, la soglia inferiore di 30, anziché di 40 come nelle età successive, perché nel lattante il valore 30 è risultato sicuramente superiore ai valori riscontrati sia nel normale che nei soggetti portatori sani, mentre tra 30 e 59 si possono collocare alcuni casi di sicura CF);
II. 2 mutazioni con cloro inferiore a 30;
III. 1 mutazione con cloro tra 30 e 59; IV. nessuna mutazione con cloro tra 30 e 59.
In tutte queste situazioni problematiche viene suggerito di procedere nel seguente modo:
a. approfondire l’analisi genetica con lo studio di mutazioni più rare ed eventualmente, in caso di negatività di queste, con l’analisi completa dell’intero gene (sequenziamento: analisi di II livello);
b. ripetere in ogni caso il test del sudore a distanza di 4-8 settimane ed eventualmente anche oltre; seguire il bambino dal punto di vista clinico per lungo tempo, anche se sta apparentemente bene.
Qual è la ragione di tutto questo procedimento? Quando non esisteva lo screening neonatale si diagnosticavano quasi esclusivamente le forme classiche di fibrosi cistica (malattia polmonare e insufficienza pancreatica, più o meno associate ad altre manifestazioni) che presentavano un test del sudore francamente positivo (cloro oltre 60 mEq/L). Oggi, lo screening neonatale identifica anche le forme non classiche, quelle che hanno un pancreas funzionante e frequentemente inizio più tardivo di altre manifestazioni cliniche, unitamente ad un test del sudore con risultati “borderline” o addirittura nel range di normalità. Di queste forme (alcune sono definite “forme atipiche”) ancora poco si conosce, soprattutto dal punto di vista dell’evoluzione nel lungo termine, anche se per buona parte di queste forme ci si può attendere un decorso più mite rispetto alle forme classiche. Alcune di queste forme poi, come abbiamo visto, presentano difficoltà di diagnosi definitiva, almeno inizialmente, e richiedono un complesso iter di approfondimento diagnostico. Certamente queste forme sono caratterizzate in genere dalla presenza di almeno una mutazione di tipo cosiddetto “mild” (non si associano a insufficienza pancreatica) ed anche di mutazioni che non riusciamo ancora ad identificare anche con procedure sofisticate di II e III livello. A complicare le cose, ma solo limitatamente, vi è inoltre da dire che i soggetti definitivamente diagnosticati come “portatori sani” (eterozigoti = realmente con una sola mutazione CFTR) hanno un test del sudore con valori di cloro mediamente un po’ più alti che i soggetti non CF e non portatori(1).
Il caso che viene sottoposto nella domanda ha una età già fuori da quella considerata nei dati che abbiamo più sopra esposto, ma pensiamo che lo schema mentale di ragionamento sul da farsi possa seguire anche a quest’età un simile percorso. Ci permettiamo di suggerire di non tener troppo conto dell’influenza sui risultati della dieta povera di sale (vedere domanda del 09/12/05 Test del sudore: effetto della dieta senza sale) e della febbre.
1. Parad RB, et al. Sweat testing infants detected by cystic fibrosis newborn screening. J Pediatr 2005;147:S69-S72
2. Parad RB, et al. Diagnostic dilemmas resulting from the immunoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn screening algorithm. J Pediatr 2005;147:S78-S82
