Salve, sono una ragazza di 17 anni a cui l’anno scorso è stata diagnosticata una forma atipica di FC. A seguito infatti di un test del sudore positivo 85 e 85 su oltre 300 mg di sudore, mi sono sottoposta all’indagine genetica e le mie mutazioni sono: R553X e D110E. Volevo sapere se si sa qualcosa sulla combinazione di queste due mutazioni, sulla sintomatologia che si può associare a questo genotipo. Non sono riuscita a trovare infatti nessuna informazione specialmente per la seconda mutazione. Ho pancreas funzionante ma soffro di pancreatiti, sofferenza epatica e sinusite oramai abituale. Grazie per la vostra attenzione.
Manca nelle informazioni riportate la descrizione di quali siano gli eventuali altri sintomi respiratori oltre alla sinusite cronica. Se fossero di modesta/media entità, tutto starebbe a confermare una forma atipica di fibrosi cistica, in cui supponiamo che il pancreas sia funzionante e non vi sia necessità di enzimi pancreatici. Vanno incontro a pancreatite solo (e solo una parte) di quei soggetti con FC che hanno nel genotipo almeno una mutazione CFTR di tipo lieve. Le mutazioni CFTR lievi consentono che il pancreas produca enzimi, ma compromettono in qualche misura il flusso per una discreta viscosità del succo e conseguente difficoltà a fluire nell’intestino. Tale condizione ostruttiva o parzialmente ostruttiva porta all’attivazione dentro il pancreas stesso degli enzimi, processo che normalmente avviene solo nell’intestino, dopo che sono stati dismessi dal pancreas. Tale anomala attivazione esercita un’azione lesiva e infiammatoria sui tessuti pancreatici, da cui la pancreatite.
Venendo quindi alla mutazione D110E, le conoscenze recenti indicano che è mutazione rara, conosciuta per avere conseguenze variabili. Vuol dire che, seppure accompagnata da una seconda mutazione del gene CFTR, a volte può comportarsi come mutazione lieve, altre volte addirittura non indurre sintomi e avere il carattere di una variante benigna senza sintomi (1). Nel caso della domanda il comportamento è quello di mutazione lieve, che permette un certo funzionamento della proteina CFTR (rientra nel gruppo delle mutazioni con funzione residua) (2). Si tratta di una forma non classica di fibrosi cistica, basata sul risultato patologico del test del sudore (mEq/L 85 di cloro) e sul risultato dell’indagine genetica che ha identificato, oltre a D110H, la R553X, mutazione di tipo stop e come tale di tipo severo. Poiché le manifestazioni della malattia dipendono dalla combinazione delle due mutazioni, è importante ricordare che, quando nel genotipo è presente una mutazione CFTR lieve, gli effetti di questa prevalgono su quelli della mutazione severa, per lo meno a livello pancreatico, mentre per quanto riguarda i sintomi respiratori si può dire che sono compresi in un range di grande variabilità e in questo range è più probabile che siano più modesti che nelle forme classiche di malattia.
Per quanto riguarda le prospettive terapeutiche, consigliamo di leggere per R553X le molte risposte sulle mutazioni stop e per D110H (che rientra nel gruppo delle mutazioni con funzione residua) la risposta citata sotto (3), da cui si può vedere che negli USA è ritenuta trattabile con il potenziatore ivacaftor (Kalydeco). Non si sa se questa indicazione sarà in futuro recepita anche in Italia.
1) www.cftr2.org
2) Mutazioni con funzione minima e mutazioni con funzione residua. L’età di inizio di terapie con modulatori CFTR e le modalità per proporle ai malati, 27/11/2018
3) Mutazioni CFTR che consentono una residua funzione del canale CFTR e sono suscettibili al trattamento con Ivacaftor, 05/12/2018
