Buongiorno, ho letto che le mutazioni FC sono suddivise in cinque classi. Mio figlio di 3 anni è affetto da FC dalla nascita (screening neonatale positivo, test del sudore positivo, analisi del DNA positiva): ha le mutazioni E831X (paterna) e W1282X (materna). Vorrei gentilmente sapere a quali classi appartengono queste due mutazioni, se esistono “previsioni” sul decorso della malattia e se sono in corso studi clinici per queste due mutazioni specifiche. Attualmente mio figlio è in cura con Pulmozyme da quando ha compiuto un anno; fino ad ora non ha il pancreas compromesso (NON prende gli enzimi). Vi ringrazio molto per il vostro supporto.
E831X è una mutazione abbastanza rara, di cui non abbiamo trovato descrizioni cliniche, tranne le note che hanno accompagnato la sua prima segnalazione, avvenuta nel 1992 ad opera di un gruppo di ricercatori francesi (Ferec et all) (1). Questi l’avevano identificata in una giovane donna di origine turca che all’età di vent’anni presentava insufficienza pancreatica; la segnalazione non riportava notizie sulla situazione respiratoria. Nel database cftr.org sono attualmente riportati, su casistica raccolta a livello internazionale, solo 28 malati con questa mutazione (2). Sappiamo che E831X è una mutazione stop o nonsense, come pure la mutazione W1282X. Le mutazioni stop sono attribuite alla classe 1 delle mutazioni CFTR perché bloccano prematuramente la sintesi della proteina CFTR e, per quanto riguarda la situazione pancreatica (la sola prevedibile con discreta accuratezza), sono associate a pancreas non funzionante. Però, studiando la letteratura scientifica, abbiamo trovato che E831X sarebbe una mutazione stop in cui, essendo presente un particolare meccanismo d’azione, il codone (tripletta di basi del DNA) che determina lo stop viene in parte rimosso, permettendo quindi la sintesi di una certa quota di proteina completa (3). Questi dati, ottenuti in laboratorio, sarebbero in accordo con il fatto che il bambino presenta sufficienza pancreatica e potrebbe mantenerla in futuro. È comunque prudente controllare periodicamente lo stato del pancreas, almeno attraverso dosaggio dell’elastasi1 nelle feci, perché a 3 anni di età non sempre è già definito il destino del pancreas.
Per quanto riguarda il trattamento delle mutazioni stop, possibili farmaci sono oggetto di intensa ricerca, come pure approcci con tecniche di RNA editing. Consigliamo la lettura degli articoli citati sotto, da uno dei quali (4) riportiamo: “durante l’estate di quest’anno è arrivata la notizia di prime sperimentazioni cliniche che includono pazienti con mutazioni stop relativamente a un composto denominato ELX-02 e sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals per il trattamento di queste mutazioni. È attualmente in corso in Belgio un trial clinico di fase 1 (No NCT03309605), che finirà a dicembre 2018, e sperimenta la somministrazione, sempre in volontari sani, di dosi multiple di ELX-02 a dosaggio crescente, per via sottocutanea. Il trial è ancora in corso e non abbiamo informazioni aggiuntive da dare in merito. Se tutto va come previsto, il trial di fase 2, su pazienti FC, inizierà con la fine del 2018, e questo potrebbe darci ulteriori informazioni”.
1) http://www.genet.sickkids.on.ca
2) www.cftr2.org
3) Hinzpeter A, Aissat A, Sondo E, Costa C, Arous N, Gameiro C, Martin N, Tarze A, Weiss L, de Becdelièvre A, Costes B, Goossens M, Galietta LJ, Girodon E, Fanen P “Alternative splicing at a NAGNAG acceptor site as a novel phenotype modifier”. PLoS Genet. 2010 Oct 7;6(10). pii: e1001153. doi: 10.1371/journal.pgen.1001153.
4) Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop, 12 luglio 2018
5) Prospettive di ricerca per le mutazioni CFTR stop, 12 dicembre 2018
