Buongiorno, volevo sapere se sono stati pubblicati i risultati dello studio pilota (fase 2) su ivacaftor in pazienti FC che hanno una funzione residua di CFTR, tra cui pazienti con le mutazioni 1717-1G->A e D1152H, che avrebbe dovuto concludersi a marzo del 2014.
Grazie.
Il trial NCT01685801, cui si riferisce la domanda, è stato avviato nel settembre 2012 e concluso nell’aprile 2015. Lo scopo era valutare l’efficacia del potenziatore ivacaftor in soggetti con FC, di età maggiore di 12 anni, che avessero queste caratteristiche: una delle seguenti mutazioni CFTR nel genotipo (mutazioni con funzione residua o difetto di splicing di classe V) R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T; oppure che avessero evidenza clinica di mutazione con funzione residua, vale a dire presenza di sufficienza pancreatica o test del sudore al momento dello screening neonatale inferiore a 80 millimoli/L.
Nel sito clinicaltrials.gov viene segnalata la presenza dei risultati di questo studio. I soggetti inclusi erano 24, 14 con mutazione con funzione residua e 10 con mutazione con difetto di splicing di classe V. I parametri scelti per valutare l’efficacia erano la variazione di FEV1 e del test del sudore. Il disegno del trial era piuttosto complesso, il confronto fra il farmaco somministrato in cieco rispetto al placebo durava 16 settimane (comprendeva anche fasi di cross over, vale a dire fasi di scambio incrociato del tipo di somministrazione fra gruppi di pazienti), a cui seguiva un periodo di 8 settimane in cui il farmaco era somministrato in aperto.
La stranezza dei risultati è che non è stata registrata nessuna variazione del FEV1 quando il farmaco è stato preso in cieco, mentre c’è stato un incremento medio assoluto rispetto al basale pari a 4,6 punti percentuali quando è stato preso in aperto. Per quanto riguarda il test del sudore, la differenza rispetto al valore basale è stata misurata solo durante la somministrazione in aperto di ivacaftor, ed è stata una diminuzione media del cloro pari a 15 milliMoli/L (-15.74, però con ampia deviazione standard: 14,78).
Nel complesso si tratta di risultati difficili da spiegare, forse sarà per questo che in altra parte del report viene detto che “lo studio ha molte limitazioni (numero esiguo dei partecipanti e altri problemi tecnici non descritti) e queste possono aver portato a dati non affidabili e non interpretabili”.
Ad oggi non c’è una pubblicazione ufficiale che descriva il trial e i suoi risultati. Ufficiale è che ai primi di ottobre 2015 l’azienda produttrice Vertex aveva sottoposto alla FDA, l’ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti farmaceutici, la richiesta di commercializzazione di Kalydeco per malati a partire dai 2 anni di età (anche se il trial non includeva soggetti di questa età), che avessero una delle 23 mutazioni valutate possedere funzione residua: 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N.
Le prime quattro di questo elenco (2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G) sono le mutazioni splicing incluse nel trial NCT02392234 citato sopra. La richiesta è stata rifiutata da FDA lo scorso febbraio e non sono state rese note le ragioni. Vertex ha fatto sapere che intende ripresentarla portando altri dati a favore.
Aggiungiamo come buona notizia che la pipeline della CF Foundation riporta che un altro potenziatore chiamato QBW251, simile a ivacaftor ma prodotto da un’altra azienda farmaceutica (Novartis), è in sperimentazione con trial di fase 2 in soggetti con mutazione con funzione residua. Anche qui informazioni contrastanti: sul sito clinicaltrials.gov il trial figura come interrotto (NCT02190604), nella pipeline CFF figura come completato. Un abstract presentato a un congresso tenutosi nel maggio 2016 e pubblicato sulla rivista ATS Journals indicherebbe che QBW251 è più efficace di ivacaftor e funzionerebbe bene per le mutazioni con funzione residua. Ma i dati sono molto succinti ed è difficile capire quali tipi di mutazioni sono state incluse (1). In sostanza, sembra di capire che per le mutazioni con funzione residua forse il potenziatore ivacaftor non è ottimale e che altri potenziatori più efficaci sono in fase di avanzata preparazione.
1) www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2016.193.1_MeetingAbstracts.A7789
