Buonasera. Ho 38 anni e sono affetta da fibrosi cistica. La diagnosi è stata fatta all’età di sette anni a seguito della nascita e successiva diagnosi in mia sorella (che è deceduta all’età di 21 anni). Dapprima ho manifestato solo sintomi digestivi con dimagrimento e successivamente si sono presentati anche sintomi respiratori. Le mie mutazioni sono: 1717-8G->A e 2184insA. Volevo chiedere se si è a conoscenza di qualche trial sulle mutazioni sopra citate. In realtà, leggendo su internet, credo che sia stata fonte di studi la prima delle due (forse con pochi risultati visto che non ho trovato alcun esito). Grazie dell’attenzione.
1717-8G->A e 2184insA sono entrambe mutazioni rare e una combinazione di due mutazioni rare è ancora più rara. Nel database www.CFTR2.org è riportato un solo paziente con la combinazione 1717-8G->A/ 2184insA, 25 pazienti con una copia di 1717-8G->A e circa 300 con una copia 2184insA. Le poche informazioni disponibili orientano a collocare sia 1717-8G->A sia 2184insA nel gruppo delle mutazioni che fanno produrre una scarsa quantità di proteina CFTR, la prima perché mutazione con difetto di splicing, la seconda con meccanismo frameshift. Verosimilmente potrebbero rientrare nel gruppo delle mutazioni con funzione minima (minimal function) della proteina CFTR.
Non sappiamo se pazienti con queste mutazioni siano stati inseriti in qualche trial clinico. Nel sito della Fondazione CF americana (1), si può però vedere che le due mutazioni rientrano nella lista di quelle con funzione minima che possono essere state incluse in un trial clinico che ha studiato malati con una copia di F508del e una mutazione minima, per valutare l’efficacia della tripla associazione VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor (due correttori e un potenziatore) (2). In questo studio, la cosa interessante è che la risposta a questa tripla associazione da parte dei soggetti con F508del e mutazione con funzione minima è stata clinicamente di buon livello (FEV1 con incremento medio di 13,8%), maggiore di quella ottenuta dagli stessi farmaci nei soggetti con doppia F508del (F508del/F508del). Questo potrebbe far supporre che effettivamente queste mutazioni con funzione minima rispondano in qualche modo al trattamento farmacologico.
Sebbene un farmaco specifico nei loro confronti non sia stato ancora identificato, ci possono essere nuove prospettive. Infatti un importante messaggio portato a casa dal recente Congresso Nordamericano (Denver, 18-20 ottobre 2018) è che anche mutazioni valutate refrattarie a un singolo trattamento farmacologico, in realtà, possono presentare una qualche risposta ad associazioni di farmaci con varia azione (amplificatori, correttori, potenziatori, doppi potenziatori) (3).
1) www.cff.org/PDF-Archive/Study-VX-445-102-Eligible-Mutations-April-2018.pdf
2) Keating D, Marigowda G, Burr L et all “VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles”, N Engl J Med. 2018 Oct 25;379(17):1612-1620. doi: 10.1056/NEJMoa1807120. Epub 2018 Oct 18
3) Phuan P, Son J et all “CFTR modulator Therapy for “the remaining 10%”: combination potentiator (“co-potentiator ) therapy for CFTR mutants that are poorly responsive to single potentiators, including W1282X and N1303K” The 32nd Annual North American Cystic Fibrosis Conference, Denver, Colorado, October 18-20, 2018
