Buongiorno. A seguito di amniocentesi effettuata a 16+2 settimane, è risultato che la nostra bambina è eterozigote per mutazione G542X (polimorfismo 7T/9T). Premetto che abbiamo deciso di effettuare l’amniocentesi completa “per scrupolo”, cioè non perchè vi siano casi in famiglia di malattie genetiche. Le mutazioni analizzate sono state 51 (segue elenco delle 51 mutazioni, che omettiamo). E’ comunque nostra intenzione portare a termine la gravidanza, qualunque sia l’esito di eventuali ulteriori analisi, che io e mia moglie vorremmo comunque fare anche in previsione di una seconda futura gravidanza. Nel referto medico c’è scritto che le mutazioni analizzate hanno un’incidenza sulla popolazione italiana dell’80% circa dei soggetti affetti da FC. Lo screening di mutazioni effettuato porta ad un rischio pari a 1/400 che il feto possa essere malato. Ci è stata paventata la possibilità di effettuare uno screening di II livello per eventualmente ridurre questo rischio (anche se sappiamo perfettamente che non può essere eliminato del tutto fino a quando la bambina non nascerà). La mia domanda è: conviene indagare attraverso il II livello con il rischio di scoprire magari la presenza di mutazioni rare in uno dei 2 genitori poco conosciute in letteratura (in combinazione con la G542X)? Volevo anche sapere se le mutazioni campionate sono secondo Voi “sufficientemente esaustive”(per quanto possibile) e per ultimo avere qualche info in più sulla mutazione G542X (ho letto che è una mutazione attribuita alla classe 1 e si accompagna abitualmente ad insufficienza pancreatica. Per info, mia nonna è morta a 72 anni di cancro al pancreas, e vorrei sapere se può essere o meno un segnale). Sono consapevole di aver posto molte domande e soprattutto che probabilmente non avrete tutti gli elementi necessari per darmi una risposta “precisa”. Io vorrei solo un Vostro autorevole parere, perchè già amiamo nostra figlia e lo faremo per il resto della vita, ma siamo credo comprensibilmente un po’ in ansia. Sono sicuro che voi (oltre al ns ginecologo che vedremo domani e al genetista col quale prenderemo al più presto appuntamento) saprete darmi utili informazioni. Mi spiace per la domanda kilometrica. Chiudo e ringrazio sentitamente.
Il problema posto è quello del risultato del test genetico per malattia FC eseguito attraverso amniocentesi, in assenza di casi di FC in famiglia. L’indagine ha indicato nel feto la presenza di una mutazione del gene CFTR, per cui potrebbe essere semplicemente portatore sano (la mutazione in questione è la G542X), ma potrebbe anche essere affetto da FC (rischio di malattia valutato circa 1 su 400), qualora accanto alla G542X avesse una seconda mutazione che il test non ha diagnosticato.
Che fare? Approfondire ancora le indagini genetiche? Dall’approfondimento ne potrebbe venire una maggiore rassicurazione sul fatto che il feto è solo portatore e non malato (qualora non emergessero altre mutazioni), oppure un’ulteriore preoccupazione, perché potrebbe essere identificata una seconda mutazione e quindi avere una diagnosi certa di malattia FC, oppure potrebbe essere identificata una “variante” dal significato incerto (benigna o causante malattia?) e la diagnosi rimarrebbe comunque “in sospeso”. Abbiamo affrontato altre volte questo problema e chi ci scrive ci fa capire di aver letto molte risposte del nostro sito (1,2). Ma ci chiede di dare una valutazione circa il fatto che il pannello di mutazioni indagato sia “sufficientemente esaustivo” .
Rispondiamo che non lo sappiamo, perché il criterio più corretto e più pratico (oggi conosciuto), che può rendere più o meno “esaustivo” (nel senso di completezza di ricerca e diminuzione del rischio residuo dopo la negatività della risposta) un pannello di mutazioni del gene CFTR è quello di indagare le mutazioni più frequenti nell’area geografica di provenienza della coppia (e dei suoi ascendenti). Infatti, alcune mutazioni sono più frequenti in alcune regioni rispetto ad altre. Pensiamo però che il laboratorio che ha fornito una valutazione del rischio di malattia nel feto (1 su 400) lo ha fatto tenendo conto della provenienza della coppia. Altri criteri potrebbero essere la ricerca di rare mutazioni, dette di “riarrangiamento” (non esaminabili con il metodo standard dei test di I° livello) e il più complesso sequenziamento (o “scanning” del gene CFTR, cioè un’analisi molto accurata di tutta la sequenza del DNA che costituisce il gene), tenendo poi presente che la diagnosi del 100% delle vere mutazioni non è possibile neanche con l’indagine più sofisticata. Perciò la decisione a questo punto non si basa su criteri tecnico/scientifici: in mancanza di questi (se ci fossero, avremmo da tempo risolto il problema) è la coppia che deve decidere, e non c’è valutazione o parere medico che possa sostituirsi alla sua decisione. E’ la coppia (ogni coppia ha sue caratteristiche psicologiche, affettive, intellettive) che deve interrogarsi e chiedersi quanto sia disposta ad accettare l’attuale situazione di rischio e di incertezza, quanto vi si possa “adattare”, con meccanismi in cui hanno molta importanza l’attitudine personale alla speranza e all’ottimismo. Oppure quanto intenda rifiutare l’incertezza, ritenendo che ogni indagine possibile debba essere espletata per diminuire il margine di errore nella risposta, valutando che l’ “approfondimento” sia la scelta migliore per arrivare comunque alla fine della gravidanza più preparata alla situazione che si verificherà con la nascita.
Per completezza d’informazioni la coppia deve sapere che il cosiddetto “approfondimento delle indagini genetiche” nel feto risultato portatore alla diagnosi prenatale, è realizzato più spesso dalle strutture private (dove naturalmente i costi dell’approfondimento sono remunerativi) che da quelle pubbliche. Anzi, in alcune strutture pubbliche molto importanti si dice chiaramente che non vi è disponibilità a realizzarlo, perché la diagnosi prenatale (e in questo caso gli approfondimenti che ne derivano) deve essere eseguita quando il feto ha un rischio elevato di malattia. Inoltre, la malattia di cui è indicato l’accertamento è la fibrosi cistica classica, non le forme “atipiche” di cui possono essere responsabili mutazioni rare o rarissime. E 1 su 400 di rischio per malattia FC “classica” (corrispondente ad un rischio dello 0,2%) è considerato, dal punto di vista medico-sanitario, un rischio non elevato.
Per quanto riguarda le informazioni sulla G542X, si può leggere la risposta “Mutazioni stop e frameshift” (10/09/2009). Il tumore pancreatico presente nella nonna non suggerisce che la nonna possa essere stata portatrice di questa mutazione. Il portatore di G542X è un individuo sano, che ha la stessa probabilità degli altri individui di andare incontro ad un tumore, anche pancreatico.
1) Domande e Risposte: ” Le buone regole per un test genetico, specie se fatto in gravidanza“, 08/02/2010
2) Domande e Risposte: “Ancora sulla diagnosi prenatale: sicura solo nelle coppie di portatori certi del gene CFTR“, 17/03/06
