Alcune varianti del gene CFTR potrebbero consentire una certa funzionalità della proteina CFTR e comportare quindi un decorso clinico favorevole, pur in presenza di una vera mutazione CFTR

Difficile valutare che cosa significhi il dato di una respirazione accelerata in un bambino di tre mesi: la frequenza respiratoria nel neonato (tranquillo e a riposo) e per tutto il primo anno di età, è di circa 40 respiri al minuto; successivamente diminuisce in maniera progressiva, tanto che a 5 anni è pari a circa 20-25/ minuto. Nell’adulto invece è intorno ai 12-15/minuto. Inoltre la frequenza respiratoria non è un dato semplice da rilevare, specie nel lattante, e occorre un certo addestramento, perciò meglio parlarne con i medici curanti, che potranno valutare oggettivamente se ci sono elementi di sospetto.

Riguardo al genotipo CFTR del bambino, per dare alla risposta l’utilità generale che intendiamo sempre cercare, spieghiamo che in questo caso in una copia del gene CFTR è presente la mutazione F508del, nell’altra copia del gene (questa è un ipotesi che facciamo, non avendo i dettagli dell’indagine genetica) sono presenti ben tre varianti: R74W, D1270N, V2012M, vale a dire ci sono tre frammenti (in tre punti diversi del DNA del gene) che hanno una sequenza diversa dal normale. È un fatto raro ma possibile, conosciuto tecnicamente con la denominazione di allele complesso. Non è da molto che le varianti R74W, D1270N e V2012M sono conosciute e non si sa bene che effetti clinici provochino, sia prese singolarmente sia nel loro insieme. Nel database www.CFTR2.org sono definite tutte e tre varianti “con conseguenze cliniche variabili”: significa che l’effetto può variare da soggetto a soggetto, ed è in relazione a quanta e quale proteina CFTR fanno produrre. Comunque, per lo più, non si comportano come una vera mutazione, che invece altera in maniera significativa in tutti i soggetti il funzionamento della proteina CFTR e quindi determina, se combinata con una seconda mutazione nell’altra copia del gene, sintomi di malattia.

Oggi è possibile indagare su modelli cellulari con tecniche sofisticate l’attività della proteina CFTR prodotta da una alterazione del DNA del gene, sia mutazione o variante. La cosa positiva è che queste indagini sono state eseguite nel caso R74W e D1270N e hanno indicato in ciascuna delle due la presenza di una discreta attività di CFTR normale (1). Questa attività è chiamata anche “attività residua di CFTR”. Se c’è attività residua di CFTR, oggi sappiamo che per supportarla potrebbe funzionare il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco). E infatti R74W e D1270N (non V201M) sono fra le mutazioni con funzione residua (dette anche FRM) che negli USA sono state autorizzate per il trattamento con Kalydeco (2).

È difficile però prevedere come si influenzino fra di loro le tre varianti insieme e quale sia l’effetto finale sulla quantità di proteina prodotta. Se il gene con le tre varianti determinasse nel complesso la produzione di una discreta quota di proteina CFTR funzionante, i sintomi rimarrebbero minimi o scarsi, perché questa quota di CFTR compenserebbe il difetto della proteina prodotta da F508del presente nell’altra copia del gene. Se invece la quota di CFTR funzionante fosse modesta, sarebbero da aspettarsi sintomi più evidenti. Al momento i risultati borderline del test del sudore sembrano suggerire una benignità del quadro di fondo, ma i curanti potranno fornire al riguardo maggiori informazioni. Vista l’impossibilità di fare previsioni è importante che il bambino venga seguito sul piano clinico e venga ripetuto il test del sudore ogni 6-12 mesi.

1) www.cftr2.org
2) Negli USA approvato Ivacaftor (Kalydeco) a partire da un anno di età per bambini con mutazioni gating e mutazioni con funzione residua, 13/09/2018