Salve, navigando in internet alla ricerca di maggiori info su una delle due mutazioni di mia figlia, ovvero la L1077P, mi sono imbattuta in un articolo che parla di una sperimentazione proprio su questa mutazione (www.karger.com/Article/FullText/475578). Essendo però spiegato in termini tecnici, vorrei avere una delucidazione da voi. In particolare vorrei capire se questi correttori e potenziatori che sembrano funzionare su questa mutazione siano stati applicati e utilizzati già su altre mutazioni, magari più frequenti. In linea di massima, ciò che mi interessa sapere in generale è che tipo di prospettive terapeutiche mia figlia potrà secondo voi avere, avendo poi come seconda mutazione una di prima classe tipo stop per la quale si sa che attualmente c’è uno stallo nell’individuazione di farmaci correttori. Vorrei inoltre capire se c’è una possibilità che i farmaci che usciranno per curare i malati con mutazione F508del in eterozigosi composta siano testati in vitro su mia figlia per valutarne preventivamente la reale efficacia. Dall’altra parte c’è, da come ho capito, la possibilità che la mutazione L1077P possa proprio appartenere alla seconda classe. Grazie mille per il vostro impegno e sostegno.
Abbiamo già trattato in varie risposte il problema della mutazione L1077P. In particolare invitiamo a rileggere la risposta indicata sotto (1), in cui era già riportato nei riferimenti bibliografici l’articolo che è oggetto della domanda attuale. Quindi, ripetiamo quanto già detto: il meccanismo d’azione di L1077P è ancora controverso, comunque c’è spazio per ipotizzare l’eventuale efficacia di un farmaco potenziatore associato con uno o più correttori. Nell’articolo citato (2), attraverso prove eseguite in vitro su linee cellulari con mutazione L1077P, i ricercatori portano risultati dell’efficacia di un paio di correttori. Sono correttori dell’industria farmaceutica Vertex conosciuti solo attraverso la sigla C3 e C18 e agirebbero come correttori di seconda generazione, vale a dire recupererebbero la proteina CFTR mutata impedendo l’azione delle proteine citoplasmatiche addette alla sua degradazione.
In generale si può dire che questi nuovi correttori (così come quelli di prima generazione) sono stati finora studiati in soggetti con mutazione F508del doppia o singola. È difficile dire se il loro uso possa essere esteso ad altre mutazioni che si suppone abbiano meccanismo simile a F508del, come è probabilmente nel caso di L1077P. Il fatto che nell’articolo citato L1077P risulti sensibile all’azione di correttori di seconda generazione è un buon argomento, ma occorrono ancora altri studi. Non ci risulta che questi composti C3 e C18 siano stati poi ottimizzati da Vertex e portati in sperimentazione clinica, è possibile che facciano parte di un certo numero di composti che ogni azienda farmaceutica tiene di scorta, portandoli alla sperimentazione clinica nel caso di insuccesso di altri su cui ha puntato.
Tutti questi temi sono stati trattati nel recente Seminario di Primavera FFC (3, 4). È stato mostrato come sia molto lungo l’elenco di nuovi correttori e potenziatori già entrati invece in fase di studio clinico, e come la tendenza sia verso l’uso di un’associazione di più correttori con un potenziatore. Inoltre la relazione del dott. Galietta ha mostrato i progressi nell’utilizzo di modelli cellulari (detti anche marcatori biologici) derivati dallo stesso paziente per saggiare la risposta individuale ai farmaci, cosa possibile anche nel caso della mutazione L1077P (come già detto nella precedente risposta): si veda in proposito su questo sito anche la domanda sotto citata (5).
1) Altre informazioni su possibili terapie per mutazioni stop e mutazioni con funzione CFTR residua, 18 /05/2017
2) Lopes-Pacheco M, Boinot C, Sabirzhanova I, Rapino D, Cebotaru L.Combination of Correctors Rescues CFTR Transmembrane-Domain Mutants by Mitigating their Interactions with Proteostasis. Cell Physiol Biochem. 2017 Apr 25; 41(6):2194-2210. doi: 10.1159/000475578.
3) Brochure-XVI-Seminario-di-Primavera.pdf
4) Entusiasmo e grande partecipazione al Raduno FFC 2018, 21/05/2018
5) Un trial clinico su pazienti FC con una combinazione di due correttori più un potenziatore: inclusi soggetti eterozigoti composti F508del con una mutazione a funzione minima. A proposito della mutazione 4015delA, 28/05/18
