Salve, mia figlia ha le mutazioni Delta F508 e Delta F507. Vorrei avere maggiori informazioni sulla mutazione Delta F507 e sapere a quale classe appartiene se alla seconda o alla terza. Grazie.
Abbiamo motivo di credere che la mutazione in questione sia la DI507 (o delta I507 o I507del, dal momento che una mutazione con sigla DF507 non esiste; quindi diamo informazioni su DI507.
E’ mutazione localizzata nell’esone (= frammento) 10 del gene CFTR (costituito da 27 esoni). Comporta la mancanza (= delezione, indicata con la lettera “D” o con “del”) di 3 paia di basi di DNA (basi ATC), che codificano per l’aminoacido isoleucina (I) (1). Questo aminoacido normalmente occupa la posizione 507 della sequenza di 1480 che costituiscono la proteina CFTR funzionante.
La mutazione DF508 (o F508del), in cui mancano tre diverse paia di basi (basi ATT) comporta invece la perdita dell’aminoacido fenilalanina nella posizione 508 della proteina.
DI507 e DF508 sono quindi mutazioni che occupano una posizione vicinissima all’interno del gene CFTR. Alcune prove di laboratorio (2) suggeriscono che comportino lo stesso difetto sulla proteina CFTR, vale a dire l’alterazione del processo di ripiegamento (misfolding), da cui deriva una conformazione alterata della proteina. Le mutazioni che alterano il folding (che è una fase del più generale processo di maturazione della proteina all’interno della cellula) sono attribuite alla classe 2.
Il sistema di controllo di qualità della cellula riconosce la proteina CFTR che abbia conformazione alterata, e la trattiene per degradarla all’interno di un sistema cellulare chiamato reticolo endoplasmatico. Non tutta la proteina difettosa viene però degradata nel reticolo endoplasmatico. Sempre da prove di laboratorio, sappiamo che una certa quota di DF508 riesce lo stesso a posizionarsi sulla membrana cellulare, la sede di azione di questa proteina, ma quando è lì presenta un altro difetto: il canale che essa costituisce ha una ridotta probabilità di aprirsi per il passaggio di cloro (difetto di gating). Le mutazioni che comportano difetto di gating sono attribuite alla classe 3. Non sappiamo con certezza se anche una quota di DI507 arrivi in membrana e una volta lì presenti anch’essa difetto di gating.
Quindi, per rispondere alla domanda, sappiamo che la mutazione DI507, come la molto più frequente DF508, presenta caratteristiche funzionali tipiche della classe 2. Però, mentre si sa per certo che DF508 presenta anche aspetti tipici della classe 3, questo non è così ben conosciuto e dimostrato sperimentalmente per DI507.
I farmaci che sono in sperimentazione per pazienti con mutazione DF508/DF508 sono una combinazione di un correttore (con azione sul difetto di maturazione della proteina all’interno della cellula, tipico della classe 2) e di un potenziatore (con azione sul difetto di gating, tipico della classe 3). Non conosciamo esperienze cliniche condotte con questi farmaci su pazienti con mutazione DI507. In teoria su DI507 dovrebbe agire un correttore, non sappiamo se possa agire anche un potenziatore.
1. Schwarz M, Summers C et all. “A deletion mutation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) locus: Delta I 507”. Adv Exp Med Biol 1991; 290:393-8 l
2. DeCarvalho A, Ndi CP, Tsompo A et all. “A novel natural product compound enhances cAMP-regulated chloride conductance of cell expressing CFTR DF508”. Molecular Medicine 2002; 8(2):75-87
