Buongiorno. Vi scrivo parlando di mio figlio che ha le mutazioni 4382delA e G542X. Il bimbo ha 3 anni, pancreas sufficiente, ottimo stato di salute al momento. Vorrei sapere se anche per questa mutazione (4382delA) prima o poi sarà previsto un trial con potenziatori/correttori, visto che sembra esserci una residua attività di CFTR. La 4382delA è una mutazione posizionata vicino all’esone 24 e questo appare essere oggetto di studio per CFTR almeno in parte funzionante (visto che alcune mutazioni qui allocate paiono avere carattere mild). Grazie per il lavoro che quotidianamente svolgete e cordiali saluti.
Effettivamente la mutazione 4382delA interviene nella sintesi di un frammento terminale della proteina CFTR, riguardante approssimativamente gli ultimi 60 aminoacidi di una catena normalmente composta da 1480 aminoacidi, quindi si potrebbe supporre che la CFTR-4382delA conservi una certa capacità di funzionamento. Questa “funzione residua” sarebbe alla base della variabilità, sia polmonare che pancreatica, dell’andamento clinico: i soggetti con mutazione 4382delA raccolti e descritti sono molto pochi, ma comprendono soggetti con pancreas funzionante e solo modesti sintomi respiratori (anche all’età di circa vent’anni) (1). E’ attualmente in corso un trial con Kalydeco in pazienti FC con mutazioni che consentono una funzionalità residua di CFTR ed è quello citato nella domanda, ma fra le mutazioni incluse non c’è la 4382delA. Sono 38 mutazioni il cui meccanismo d’azione (mutazioni missenso e mutazioni splicing) è diverso da quello di 4382delA (mutazione frameshift, che sposta cioè la cornice di lettura del gene a valle della mutazione e quindi altera l’ informazione per la sintesi della proteina CFTR, in questo caso nella sua ultimissima porzione). Una ragione potrebbe essere che il carattere mild e il funzionamento residuo della proteina prodotta da 4382delA non è così certo come nel caso delle mutazioni incluse in quello studio. Non conosciamo al momento trial previsti per mutazioni frameshift.
E’ difficile dire se una generica definizione di forma mild di fibrosi cistica possa in futuro portare all’accesso delle sperimentazioni con Ivacaftor (Kalydeco). Sappiamo che è programmato (ma non si stanno più reclutando pazienti), uno studio pilota di breve durata (6 settimane) con Kalydeco su 30 pazienti FC con funzionalità CFTR residua (www.clinicaltrials.gov NCT01784419). In questo studio, escludendo i pazienti con mutazione G551D, non si fa riferimento a particolari mutazioni ma solo alla condizione clinica, che deve essere caratterizzata da: sufficienza pancreatica, cloro nel sudore compreso tra 55 e 85 mEq/L, FEV1 >40%. Sono accettati anche pazienti con manifestazioni cliniche più contenute rispetto a quelle attese per le mutazioni severe che essi portano. Il marcatore di risultato principale è il test del sudore. Lo scopo è quello di vedere se alcune forme non gravi di FC, che presumibilmente hanno mutazioni (anche rare e poco conosciute) che consentono una certa funzionalità di CFTR, siano suscettibili al trattamento con ivacaftor (kalydeco). Di questo studio pilota si presume poter avere risultati a metà 2014.
