Faccio seguito al colloquio telefonico odierno per chiedere delucidazioni in merito alla gravità della combinazione di mutazioni FC G542X-R117H, diagnosticate alla bimba di mio fratello e mia cognata, ancora in gestazione. Ringrazio per la sensibilità dimostrata e la disponibilità.
Fare previsioni sulla gravità della malattia in base al tipo di mutazioni FC è una cosa molto azzardata, diventa ancora più difficile quando ci s’imbatte in mutazioni particolari com’è la mutazione R117H.
Forniamo alcune informazioni che sono già presenti sul sito e sono rintracciabili scrivendo il nome delle mutazioni nel motore di ricerca (spazio bianco in alto a destra). Sono informazioni che non possono in nessun modo sostituire il colloquio di consulenza genetica che i diretti interessati debbono chiedere con urgenza. Nel corso del colloquio il genetista potrà indicare quali approfondimenti genetici possono fornire qualche ulteriore elemento di riflessione.
La G542X è una mutazione stop di classe I, è considerata mutazione severa perché arresta la sintesi della proteina CFTR e nella malattia FC i sintomi sono in relazione a quanta proteina normalmente funzionante è sintetizzata e collocata sulla membrana delle cellule epiteliali (dove agisce come canale per il trasporto di cloro e acqua). Nei confronti delle mutazioni stop è in fase abbastanza avanzata di studio un farmaco, il PTC124 , per il quale può trovare sul sito molte informazioni, citiamo sotto quelle più recenti.(1)
Più complicata la valutazione della mutazione R117H, i cui effetti dipendono dalla presenza nel corredo genetico di altre caratteristiche (“varianti” o “polimorfismi”) del gene CFTR. Solo se queste varianti sono di un certo tipo (si chiamano T5 e TGm maggiore di 12) e sono in una certa posizione rispetto alla mutazione R117H (in “cis”), essa si comporta come una vera mutazione e, combinata con un’altra mutazione classica, produce manifestazioni di malattia.
Se R117H è accompagnata dalla variante T7 “in cis” le previsioni diventano ancora più difficili: nei primi anni di vita questi bambini potrebbero non avere segni di fibrosi cistica (2,3); ma non si può escludere che sviluppino la malattia nell’età adulta, con sintomi respiratori modesti e con normale funzionamento del pancreas. Oppure si potrebbe ipotizzare che i sintomi siano solo quelli dell’atresia dei dotti deferenti (e quindi infertilità nel maschio) (4), oppure siano episodi di pancreatite ricorrente, situazioni che si inquadrano nella denominazione di “fibrosi cistica atipica”.
Se R117H è accompagnata “in cis” dalla variante T9, potrebbe essere completamente innocua. In questo caso l’unica vera mutazione presente nel genotipo del soggetto sarebbe solo la G542X: e la presenza di una sola mutazione determina lo stato di portatore sano, non di malato (che ha invece due mutazioni).
La causa di tanta incertezza è che la R117H, mutazione di classe IV, produce una proteina che trasporta il cloro in maniera difettosa: l’entità di questo difetto è influenzata dalle varianti del sistema Poli-T (5T, 7T, 9T) ). Se R117H è accompagnata da 5T sappiamo che la quantità di proteina CFTR normalmente funzionante è molto poca e questo in genere comporta un quadro di malattia fibrosi cistica classica (seppure con sufficienza pancreatica); invece non sappiamo bene quanta e quale proteina CFTR viene prodotta nel caso di R117H accompagnata dalla variante 7T e non sappiamo bene con che frequenza e che importanza si presentino i quadri descritti sopra. Mentre sembrerebbe esserci produzione di sufficiente quantità di proteina normale se R117H è accompagnata dalla variante 9T e quindi questa combinazione dovrebbe comportare assenza di sintomi.
1) Domande e Risposte “Se PTC 124 non funziona in tutti i pazienti FC con mutazioni stop“, 27/07/2011
2) Curnow L et all ” Genetic counselling after carrier detection by newborn screening when one parent carries DF508 and the other R117H” Arch Dis Child 2003; 88:886-888
3) Progressi di Ricerca “Screening neonatale e identificazione della mutazione R117H“, 15/11/2006
4) Dork Th et all “Distintc spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens” Hum Genet 1997; 100:365-367
