Mia moglie ed io ci siamo sottoposti alle analisi relative alla poliabortività. Riguardo agli esiti degli esami genetici di II livello per la FC, io sono risultato eterozigote per la mutazione A349V nell’esone 7, mentre mia moglie presenta polimorfismi T5-11TG e T7-TG10 e una variante nell’introne 21 corrispondente alla mutazione 4096-118G/T. La conclusione dell’esame di mia moglie recita così: “Questa variante non è stata riportata nei pazienti CF ed è quindi di difficile interpretazione la sua reale patogenicità. L’analisi informatica della possibile creazione di siti di splicing, utilizzando ASSP(Gene 2006; 366:21-227), ha dato esito positivo. Sono necessari studi di espressione per la classificazione della variante riscontrata”. Vorrei sapere se ci sono reali rischi di concepire un bambino malato e, in caso di risposta affermativa, quali potrebbero essere e con quale probabilità.
Purtroppo siamo di fronte a mutazioni (o varianti?) del gene CFTR molto rare e questo rende praticamente impossibile avere certezze. A349V è riportata come mutazione (del tipo missenso) dal database CFTR1 (www.genet.sickkids.on.ca/app), non è riportata (probabilmente perché non hanno raggiunto numerosità sufficiente di pazienti) nel database CFTR2. Secondo le notizie del CFTR1 è mutazione segnalata per la prima volta nel 2001 da ricercatori francesi; esiste un articolo scientifico (1) che la riporta fra quelle identificate in bambini con tripsina elevata allo screening neonatale per FC, senza dati clinici di accompagnamento e lasciano aperto il dubbio: variante innocente o mutazione lieve? Per la 4096-118G/T (è corretta la sigla?) non abbiamo trovato nessun dato. Il laboratorio che l’ha identificata per cercare di definire meglio se ha effetti patogeni ha fatto ricorso ad un metodo “predittivo”: questi metodi si basano su programmi informatici (sono detti metodi “in silico”) che tentano di predire se la sostituzione di un determinato aminoacido con un altro è deleteria facendo ricorso ad appositi database in cui sono riportati grandi elenchi di alterazioni nella sequenza del gene, già conosciute per essere “neutrali” oppure patogene. In questo caso sembra di capire che il programma consultato avrebbe indicato che l’alterazione in questione creerebbe “siti di splicing” vale a dire meccanismi di cambiamento della struttura del gene e quindi porterebbe ad una “vera” mutazione. Ma si tratta di un calcolo di probabilità statistica, che vale quello che vale, non si tratta certo di un’evidenza scientifica. Informazioni ulteriori potrebbero essere acquisite attraverso altre indagini (misurazione su modelli cellulari dell’attività della proteina CFTR o del suo RNA messaggero) molto complicate da eseguire e comunque usate sperimentalmente solo a scopo di ricerca e mai a livello applicativo. Si legga anche l’articolo citato sotto (2).
Purtroppo crediamo che non ci siano elementi per sciogliere l’incertezza. Se entrambe (A349V e 4096-118G/T) fossero vere mutazioni, il rischio di avere un bambino affetto da fibrosi cistica sarebbe del 25% ad ogni gravidanza. Se una sola delle due fosse una vera mutazione, non ci sarebbero rischi di avere un bambino malato di fibrosi cistica.
1) Clin Genet. 2001 Jan;59(1):42-7.”Prevalence of CFTR mutations in hypertrypsinaemia detected through neonatal screening for cystic fibrosis”. Scotet V, De Braekeleer M, Audrézet MP, Lodé L, Verlingue C, Quéré I, Mercier B, Duguépéroux I, Codet JP, Moineau MP, Parent P, Férec C.
2) http://www.fibrosicisticaricerca.it/domanda-e-risposta/Mutazione-CFTR-o-variante-innocente-Possibili-approcci-per-definire-il-significato-delle-varianti-sconosciute
