Glutatione: come e dove agisce, non ancora pronto per cure FC

Le domande poste dal nostro lettore trovano la loro giustificazione nel fatto che, anche se è ormai assodato che la FC è una patologia chiaramente caratterizzata da alterazioni nel metabolismo del glutatione, sappiamo ancora troppo poco sui meccanismi biochimici alla base di tali alterazioni.

Ad esempio, è ampiamente accettato che le mutazioni nel gene CFTR hanno un diretto effetto sulla capacità delle cellule di secernere glutatione. A livello cellulare, infatti, tale difetto è largamente riparato dall’introduzione di una copia funzionale del gene CFTR. Tuttavia la letteratura scientifica è ancora caratterizzata da un intenso dibattito su come la proteina CFTR favorisca il passaggio di glutatione ridotto (vedi la referenza 1 per un’interessante discussione sull’argomento). E’ noto che in tutte le cellule sono presenti trasportatori di glutatione appartenenti ad una famiglia di proteine note come MRP che possiedono una significativa similitudine con la proteina CFTR. Sono state proposte due teorie per cercare di spiegare il ruolo di CFTR nel trasporto di glutatione. Da una parte, sulla base di numerose evidenze sperimentali, è stato ipotizzato che CFTR sia un diretto mediatore del trasporto di glutatione. Tuttavia altri studi hanno suggerito che CFTR possa facilitare il trasporto di glutatione da parte di altre proteine della famiglia MRP attraverso la sua capacità di trasportare il cloruro. Quale che sia il ruolo della proteina CFTR nel trasporto di GSH, rimane in ogni caso aperta la possibilità che il glutatione possa essere trasportato anche attraverso l’intervento di altre proteine.

Per rendere ancora più complesso il quadro, bisogna anche notare che la letteratura riporta risultati contraddittori riguardo lo stato del glutatione intracellulare nella FC. Infatti, mentre alcuni studi hanno suggerito che le alterazioni nel metabolismo del glutatione riguardino esclusivamente l’esporto del glutatione, ma non il suo stato intracellulare (2), un recente lavoro ha suggerito che nelle cellule FC vi siano delle sostanziali alterazioni nei rapporti tra glutatione ridotto ed ossidato, suggerendo quindi che potrebbero essere utili anche terapie mirate ad aumentare il contenuto intracellulare di glutatione ridotto (3).

Anche per quanto concerne la possibilità di somministrare glutatione per via orale, è necessario ricordare che alcuni studi hanno identificato dei possibili trasportatori intestinali di glutatione che, forse, potrebbero giustificare l’esplorazione di terapie basate sulla somministrazione orale di glutatione (ad esempio, vedi 4). La fattibilità di questa strategia è però ben lontana dall’essere dimostrata.

In conclusione, quindi, dobbiamo sottolineare che, purtroppo, siamo ancora eccessivamente “ignoranti” per riuscire a stabilire una corretta strategia per tamponare i danni dovuti alle alterazioni nel metabolismo del glutatione proprie della FC.

C’è un ulteriore risvolto nella domanda del nostro lettore su cui penso sia opportuno spendere qualche riflessione, cioè l’opportunità di intraprendere trattamenti basati sulla somministrazione di glutatione ridotto al di fuori di studi clinici. Infatti, è possibile trovare su internet i resoconti di alcuni pazienti, sopratutto americani, che riferiscono di giovamenti ottenuti in seguito a diverse terapie basate sulla somministrazione orale o per aerosol di glutatione o di suoi precursori. Vorrei ricordare che la dimostrazione dell’efficacia di un trattamento richiede opportuni controlli e che, tra gli studi finora effettuati, solo quello condotto dal gruppo di Bishop e Hudson (5) ha incluso un gruppo di pazienti di controllo a cui è stato somministrato un placebo. Tale studio ha registrato piccoli miglioramenti in alcuni parametri di controllo della funzionalità polmonare nel gruppo di pazienti a cui è stato somministrato glutatione, ma è importante sottolineare che le differenze osservate tra questi pazienti e quelli a cui è stato somministrato un placebo non raggiungono la significatività statistica. Questo potrebbe essere dovuto alle piccole dimensioni del campione utilizzato nello studio, ma anche indicare che l’efficacia della somministrazione di glutatione per aerosol è decisamente modesta. E’ vero che, al momento, non sono stati ancora riportati effetti negativi sulla salute dovuti alla somministrazione di glutatione, ma le terapie utilizzate in questi studi (4 aerosol giornalieri, a distanza di poche ore l’uno dall’altro) sono decisamente impegnative e possono distrarre i pazienti da altre terapie già sperimentate. Inoltre, vorrei ricordare che l’efficacia di questi trattamenti può essere negativamente influenzata dall’utilizzo di glutatione di scarsa qualità (ad esempio, preparazioni contenenti elevate proporzioni di glutatione ossidato) e che non sono ancora disponibili studi sugli effetti della somministrazione prolungata per aerosol di glutatione in pazienti con infezioni polmonari.

Considerata l’importanza del glutatione come antiossidante ed antinfiammatorio, reputo molto plausibile l’idea che future terapie punteranno a ripristinare una corretta omeostasi del glutatione nei pazienti FC, ma, al momento, non esiste una valida strategia farmacologica per raggiungere questo risultato.

1) Ballatori et al, (2005) Molecular mechanisms of reduced glutathione transport: role of the MRP/CFTR/ABCC and OATP/SLC21A families of membrane proteins.

Toxicol Appl Pharmacol. 204, 238-255.

2) Gao, Let al (1999) Abnormal glutathione transport in cystic fibrosis airway epithelia. Am. J.Physiol. 277, L113-L118.

3) Vilela et al (2006) Inhibition of IL-8 release from CFTR-deficient lung epithelial cells following pre-treatment with fenretinide. Int Immunopharmacol. 6, 1651-1664.

4) Iantomasi T et al. (1997) Glutathione transport system in human small intestine epithelial cells. Biochim. Biophys. Acta 1330, 274-283.

5) Bishop C et al. (2005) A pilot study of the effect of inhaled buffered reduced glutathione on the clinical status of patients with cystic fibrosis Chest. 127, 12-14.