La bimba di una mia carissima amica (che ha adesso 2 mesi e sta benissimo) è risultata positiva allo screening neonatale della tripsinemia ed al successivo richiamo effettuato ad un mese e 10 giorni. Il prelievo per un test genetico di primo livello ha evidenziato la mutazione G85E e polimorfismo T. A breve dovrà sottoporsi al test del sudore. Desideravo sapere se il polimorfismo T può essere considerato “mutazione” e quindi dare comunque luogo allo sviluppo della FC – anche in assenza di una seconda mutazione rara o non ancora identificata a questo livello (e se sì, in quale forma) – oppure se, in caso di test del sudore normale, la bimba potrà essere considerata semplice portatrice sana. Grazie infinite.
S’intende per mutazione genetica una variazione della sequenza del DNA, che costituisce un gene, tale da dare segni e sintomi di malattia.
Il cosiddetto “polimorfismo” è sempre una variazione della sequenza del DNA, ma la sua presenza nella gran maggioranza dei soggetti non produce effetti di malattia (non è quindi una mutazione). In sostanza, è una caratteristica individuale, variabile da soggetto a soggetto, che non comporta in genere alterazioni dello stato di salute.
Però si è visto che alcuni polimorfismi a volte non sono semplici caratteristiche individuali, perché in qualche modo influenzano l’azione del gene CFTR e quando sono in presenza di una mutazione ne accentuano gli effetti. Si dice che aumentano la “penetranza ” della mutazione, cioè la sua capacità di dare malattia.
E’ il caso di alcune varianti nell’ambito del polimorfismo T, che sono una caratteristica genetica contenuta all’interno del gene CFTR normale. Esse sono molto frequenti nella popolazione generale: si stima che il 10% dei soggetti della popolazione generale sia portatrice di un polimorfismo T potenzialmente rilevante.
Tutti malati? No di certo, di questi quelli che hanno sintomi di malattia sono una piccolissima frazione. Infatti l’importanza del polimorfismo T nel corredo genetico dell’individuo cambia moltissimo in relazione ad una serie di fattori, scoperti solo molto recentemente:
– la lunghezza stessa del Polimorfismo T: si chiama T perché è costituito da una serie ripetuta di Timidine (la timidina è una delle basi che costituiscono la sequenza del DNA ) e questa serie può essere di 5T, 7T, 9T (il 5T è quello che può essere più importante, ad esempio si ritrova spesso in soggetti maschi associato ad una mutazione classica, il cui unico sintomo di malattia è rappresentato dalla mancanza di dotti deferenti);
– il fatto che sia accompagnato da un altro polimorfismo (anch’esso di lunghezza variabile) conosciuto da poco e chiamato “TG repeats” (ripetizioni di Timidina e Guanina)(1);
– il tipo di mutazione del gene CFTR a cui può accompagnarsi;
– e soprattutto, considerando che ogni individuo ha sempre due copie del gene CFTR, una sul cromosoma che viene dal padre e una sul cromosoma che viene dalla madre, il fatto che si trovi all’interno di una copia che contiene una mutazione CFTR e quindi nello stesso cromosoma che contiene la mutazione (si dice in questo caso che è in “cis” ), oppure sull’altro cromosoma (si dice che è in “trans”).
Le combinazioni a livello individuale di questi fattori sono molte e possono spiegare l’ampia variabilità d’effetti che la presenza di Polimorfismo T può comportare: da nessun sintomo a forme atipiche di fibrosi cistica.(2)
Venendo quindi al caso di questa bimba (test del sudore normale, mutazione G85E e polimorfismo T), per valutare i dati genetici mancano alcune informazioni essenziali:
– la lunghezza del Polimorfismo T (5 o7 o 9?) e la sua posizione (cis o trans?)
– la lunghezza del Polimorfismo TG
Con questi dati in mano è indispensabile chiedere una consulenza genetica ad un genetista esperto di FC. La complessità della materia è notevole. Inoltre, questo particolare campo è proprio la dimostrazione di quanto complicato e spesso poco utile sia il tentativo di fare previsioni sul futuro in base alle caratteristiche genetiche FC. Conosciamo troppo poco: per questo, un’attenta valutazione dei dati clinici è ancora oggi quella che può fornire gli elementi più importanti ai fini della diagnosi e delle scelte terapeutiche.
1)Groman G et al “Variation in a repeat sequence determines whether a common variant of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is pathogenic or benign”. Am. J. Human. Genet. 2004; 74:176-79
2) Langfelder-Schwind E et al. “Cystic fibrosis prenatal screening in genetic counselling practice: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors” Journal of Genetic Counseling 2005; 14: 2-15
