Una breve panoramica sulle nuove indicazioni terapeutiche dei farmaci modulatori – Intervista al dott. Cesare Braggion

Il 5 luglio scorso è stato approvato il regime di rimborsabilità a carico del Sistema Sanitario Nazionale di alcuni farmaci per il trattamento della fibrosi cistica (FC). Tra questi, Kaftrio, Symkevi e le nuove indicazioni di Orkambi e Kalydeco.
Una notizia a lungo attesa da molte persone italiane con FC che finalmente ora hanno accesso alle nuove terapie, in particolare a Kaftrio. Ciononostante, le indicazioni terapeutiche di AIFA (l’Agenzia Italiana del Farmaco) su quest’ultimo farmaco rimborsabile hanno sollevato un dibattito nella comunità FC per la loro discordanza con gli altri enti regolatori nel mondo, quali FDA negli Stati Uniti ed EMA in Europa.
Per fare chiarezza su alcune tematiche legate al documento AIFA abbiamo parlato con il dott. Cesare Braggion, della Direzione Scientifica FFC, Area Clinica.

Quali sono le novità della determina AIFA sui farmaci modulatori?
Il documento AIFA coinvolge principalmente quattro farmaci: Kaftrio, Symkevi, Orkambi e Kalydeco. Sono i cosiddetti modulatori della proteina CFTR responsabile della fibrosi cistica, ossia molecole progettate per agire su specifici difetti della proteina, determinati dalle varie mutazioni del gene.
Le indicazioni su Kaftrio erano sicuramente quelle più attese. Nel 2019 sono stati pubblicati i risultati di due studi scientifici che hanno dimostrato come una combinazione di tre molecole, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (due correttori e un potenziatore), sia sicura ed efficace nel migliorare i parametri polmonari e lo stato nutrizionale delle persone con fibrosi cistica. Il nome del farmaco formato dalla tripla combinazione è Trikafta negli USA e Kaftrio in Europa e il suo meccanismo d’azione consiste nel correggere la più comune delle mutazioni a carico di CFTR che causano la fibrosi cistica, la F508del.
I dati presentati negli studi mostrano come i risultati ottenuti con Kaftrio sono paragonabili a quelli registrati con la somministrazione di Kalydeco nelle persone con FC e una mutazione di gating (classe III): i due farmaci sono risultati decisamente i più efficaci tra i modulatori di CFTR, al momento proposti solo da Vertex Pharmaceuticals.
La novità dei due studi scientifici consiste nel fatto che Kaftrio ha mostrato effetti positivi non solo su persone di età superiore ai 12 anni che sono omozigoti per F508del, ma anche in coloro che hanno una mutazione F508del su un allele e una mutazione a funzione minima sul secondo allele. In virtù di questi risultati, a fine 2019 la FDA ha approvato l’uso di Kaftrio per persone con FC di età superiore ai 12 anni che hanno almeno una mutazione F508del su CFTR. A marzo di quest’anno (2021), l’ente regolatorio americano ha annunciato che rivedrà l’indicazione terapeutica del farmaco per estenderla ai bambini di età compresa tra 6 e 11 anni.
In Europa, il percorso di approvazione è iniziato nell’agosto 2020 quando EMA ha autorizzato l’uso di Kaftrio per persone con FC di età superiore ai 12 anni omozigoti per F508del o eterozigoti per F508del più una mutazione a funzione minima. Ad aprile di quest’anno (2021), l’indicazione terapeutica è stata allargata anche agli eterozigoti F508del e una qualsiasi altra mutazione.
In Italia, così come negli Stati Uniti e a livello europeo, l’approvazione all’uso di Kaftrio sta procedendo per tappe, da qui la discrepanza tra le indicazioni dei vari enti regolatori. Finora AIFA ha approvato il trattamento con Kaftrio per persone FC maggiori di 12 anni con almeno una mutazione F508del e in più una mutazione a funzione minima.
È da sottolineare che sia Kaftrio che Kalydeco sono stati dichiarati da AIFA farmaci innovativi e pertanto i fondi per la copertura dei loro costi per il SSN sono stati identificati in un fondo dedicato di AIFA.
L’obiettivo successivo dell’agenzia regolatoria italiana è estendere l’uso del farmaco a una mutazione F508del più una qualsiasi altra mutazione; il terzo passaggio consisterà nell’allargare l’indicazione d’uso ai bambini con età 6-11 anni. Il comunicato AIFA non chiarisce con quali tempi si arriverà a questa indicazione allargata, che rimane il traguardo ottimale; confidiamo si tratti di qualche mese, considerato che le trattative avviate fin qui hanno avuto tempi più rapidi dell’usuale.

Su Symkevi, Orkambi e Kalydeco cosa dice il documento AIFA?
Effettivamente in questo periodo si parla molto di Kaftrio, ma oggi sul piatto ci sono anche altri modulatori per le persone con FC di cui non dobbiamo dimenticarci. Per esempio, Orkambi è un farmaco nato dalla combinazione del correttore lumacaftor e del potenziatore ivacaftor e oggi il suo uso è stato allargato a tutti coloro che hanno un’età pari o superiore a 6 anni e sono omozigoti per F508del. In precedenza, l’indicazione in Italia interessava la fascia di età uguale o superiore ai 12 anni.
Un altro passo avanti della determina AIFA riguarda Symkevi (tezacaftor/ivacaftor) che ora può essere prescritto a pazienti FC di età pari e superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per F508del con una mutazione a funzione residua tra le 14 indicate nel documento. Le indicazioni di Symkevi sono sicuramente un buon risultato, che accoglie le indicazioni di EMA per circa 350 persone in Italia con questo genotipo.
Infine c’è Kalydeko: è stato il primo farmaco a essere autorizzato quale potenziatore della proteina CFTR e attualmente è indicato per i bambini con FC di età pari e superiore a dodici mesi e con un peso corporeo da 7 a 25 kg con una mutazione di gating compresa tra le 9 indicate nel documento.

Dal punto di vista pratico, come avviene la prescrizione di questi modulatori?
La gazzetta ufficiale di AIFA contiene tutte le indicazioni d’uso dei quattro farmaci e per la prescrizione bisogna rivolgersi come sempre ai Centri regionali di riferimento. Per Kaftrio viene segnalata anche una scheda clinica che dovrà essere opportunamente compilata dal medico e in cui va indicato il tipo di mutazione a funzione minima di cui la persona è portatore/rice oltre a una  serie di informazioni cliniche riferibili sia all’efficacia che ai possibili effetti collaterali.
Kaftrio è sicuramente un buon farmaco e ha delle buone premesse, ma la ricerca non si deve fermare perché è necessario verificare nella vita reale i suoi effetti in termini di sicurezza ed efficacia. Come ho raccontato su questo sito (qui), gli studi scientifici di fase 3 hanno riportato la presenza di alcuni effetti collaterali derivanti dall’assunzione del farmaco più frequenti di quelli registrati in chi assumeva il placebo. Senza contare che c’è una certa percentuale di persone che non rispondono o rispondono meno alla terapia, per ragioni ancora ignote.
Le questioni aperte sul tavolo sono diverse e solo rispondendo a queste domande si potrà, nell’arco di 2-5 anni, trovare il posto reale di Kaftrio nella terapia delle persone con FC. In particolare è importante valutare se e in che misura si riduce il declino di funzione polmonare e l’uso della terapia antibiotica per le esacerbazioni polmonari. Inoltre, se il miglioramento dello stato nutrizionale è costante e/o viene mantenuto e se è possibile ridurre almeno parzialmente il carico terapeutico quotidiano, che rappresenta una delle principali attese delle persone con FC. A questi quesiti dovrà rispondere la ricerca di fase 4, la cosiddetta ricerca post-marketing.