La terapia genica per la fibrosi cistica: il passato e le nuove prospettiva
7 Febbraio 2024
Autore: Anna Cereseto Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (CIBIO), Università di Trento
Un meccanismo che si inceppa e non funziona come dovrebbe ci spinge per prima cosa a capire l’origine del malfunzionamento per risolvere il problema, e ben sappiamo che più ci si avvicina all’origine del danno e maggiore è la probabilità di riparo. Così in medicina il malfunzionamento del corpo viene affrontato cercando l’origine dell’alterazione che scatena la malattia per aumentare le possibilità di successo di una terapia risolutiva.
Nel caso della fibrosi cistica e di altre malattie genetiche, la causa fondamentale risiede nelle profondità delle nostre cellule, nel DNA.
La natura ereditaria della fibrosi cistica, che significa la trasmissione del gene mutato da una generazione all’altra in una famiglia, è il risultato di alterazioni specifiche che colpiscono il DNA in un gene chiamato CFTR. È stata proprio l’osservazione della natura ereditaria della malattia a farci capire che la fibrosi cistica è causata da queste alterazioni del DNA.
L’identificazione del gene CFTR nel 1989 ha permesso di studiare i tipi di danni genetici, cioè le mutazioni, che provocano la malattia e di comprendere meglio come la proteina prodotta dal gene CFTR alterato possa essere almeno parzialmente corretta da farmaci specifici, chiamati modulatori.
Alcune mutazioni del gene CFTR comportano la produzione di una proteina alterata, mentre altre impediscono completamente la produzione proteica. I modulatori risultano efficaci solo sul primo tipo di mutazioni, in quanto non sono efficaci in assenza di proteina CFTR su cui agire. È importante considerare che queste terapie agiscono sulle conseguenze delle mutazioni genetiche ma non affrontano direttamente la causa della malattia.
La soluzione radicale, quindi, sarebbe agire all’origine del danno, a livello del DNA. Questo principio è alla base di un approccio biomedico noto come “terapia genica“.
La storia della terapia genica inizia negli anni ’70, quando la scoperta di tecniche di manipolazione del DNA ha permesso di avanzare l’ipotesi di curare malattie genetiche con il trasferimento di porzioni di DNA che compensino il danno genetico.
Friedmann e Roblin descrivono il principio della terapia genica sulla rivista scientifica Science nel 1972 (citazione: “Gene therapy for human genetic disease?” n178, 648–649), dove si discutono vari aspetti tecnici come quello relativo al trasferimento genico, cioè come inserire sequenze genetiche nelle cellule da curare. Da quel momento sono iniziate sperimentazioni finalizzate a mettere a punto terapie geniche, tra cui negli anni ’90 quelle sulla fibrosi cistica, rese possibili dalla scoperta del gene coinvolto, il CFTR.
Le sperimentazioni si sono basate sull’utilizzo di virus, svuotati della loro componente patogenetica, in grado di portare all’interno delle cellule le sequenze corrette di DNA.
Dalle prime sperimentazioni ad oggi sono stati fatti notevoli progressi nel campo della terapia genica, che hanno condotto alla cura di alcune malattie genetiche.
La prima a essere approvata in clinica è la terapia genica per l’ADA-SCID, un’immunodeficienza ereditaria che utilizza un virus per il trasferimento genico: basta un singolo trattamento nei primissimi anni di vita per restituire ai pazienti una guarigione totale e una vita normale.
Negli anni sono state approvate almeno una decina di terapie geniche per malattie ereditarie e per la cura dei tumori. Anche la ricerca sulla terapia genica per la fibrosi cistica ha fatto notevoli progressi, anche grazie alla scoperta di tecnologie di genome editing, riscrittura del DNA, che permettono non solo di compensare il difetto genetico con una copia corretta del gene ma addirittura di correggere il gene stesso.
Tuttavia, anche il genome editing dipende da tecniche di trasferimento genetico che, nel tentativo di curare la malattia polmonare in fibrosi cistica, pongono sfide particolarmente rilevanti per la difficoltà nel raggiungere le cellule dell’epitelio bronchiale. Negli anni recenti una forte accelerazione nella ricerca in questo campo è arrivata a seguito della pandemia Covid-19 che ha identificato nuove strategie che prevedono l’uso di RNA veicolato da piccole particelle lipidiche. La letteratura scientifica sta già riportando i primi entusiasmanti dati di trasferimento genico a livello polmonare tramite questi nuovi reagenti.
In tale contesto di grandi avanzamenti nel campo della terapia genica, si inserisce un progetto strategico di FFC Ricerca finalizzato a mettere a punto tecniche specifiche di trasferimento genico per la cura della fibrosi cistica. Il progetto nasce con l’acronimo GenDel-CF derivato dall’inglese Gene Delivery for Cystic Fibrosis e vede coinvolte 5 unità di ricerca nazionali e internazionali che lavoreranno coordinate per sfruttare sia sistemi di origine virale ma anche nanoparticelle lipidiche di nuova generazione per il trasferimento genico del CFTR e di sistemi di genome editing atti a correggere tutti i tipi di mutazioni che causano la malattia.
Questo editoriale compare nel Notiziario 63 (pag. 3).
La terapia genica per la fibrosi cistica: il passato e le nuove prospettiva
Nel caso della fibrosi cistica e di altre malattie genetiche, la causa fondamentale risiede nelle profondità delle nostre cellule, nel DNA.
La natura ereditaria della fibrosi cistica, che significa la trasmissione del gene mutato da una generazione all’altra in una famiglia, è il risultato di alterazioni specifiche che colpiscono il DNA in un gene chiamato CFTR. È stata proprio l’osservazione della natura ereditaria della malattia a farci capire che la fibrosi cistica è causata da queste alterazioni del DNA.
L’identificazione del gene CFTR nel 1989 ha permesso di studiare i tipi di danni genetici, cioè le mutazioni, che provocano la malattia e di comprendere meglio come la proteina prodotta dal gene CFTR alterato possa essere almeno parzialmente corretta da farmaci specifici, chiamati modulatori.
Alcune mutazioni del gene CFTR comportano la produzione di una proteina alterata, mentre altre impediscono completamente la produzione proteica. I modulatori risultano efficaci solo sul primo tipo di mutazioni, in quanto non sono efficaci in assenza di proteina CFTR su cui agire. È importante considerare che queste terapie agiscono sulle conseguenze delle mutazioni genetiche ma non affrontano direttamente la causa della malattia.
La soluzione radicale, quindi, sarebbe agire all’origine del danno, a livello del DNA. Questo principio è alla base di un approccio biomedico noto come “terapia genica“.
La storia della terapia genica inizia negli anni ’70, quando la scoperta di tecniche di manipolazione del DNA ha permesso di avanzare l’ipotesi di curare malattie genetiche con il trasferimento di porzioni di DNA che compensino il danno genetico.
Friedmann e Roblin descrivono il principio della terapia genica sulla rivista scientifica Science nel 1972 (citazione: “Gene therapy for human genetic disease?” n178, 648–649), dove si discutono vari aspetti tecnici come quello relativo al trasferimento genico, cioè come inserire sequenze genetiche nelle cellule da curare. Da quel momento sono iniziate sperimentazioni finalizzate a mettere a punto terapie geniche, tra cui negli anni ’90 quelle sulla fibrosi cistica, rese possibili dalla scoperta del gene coinvolto, il CFTR.
Le sperimentazioni si sono basate sull’utilizzo di virus, svuotati della loro componente patogenetica, in grado di portare all’interno delle cellule le sequenze corrette di DNA.
Dalle prime sperimentazioni ad oggi sono stati fatti notevoli progressi nel campo della terapia genica, che hanno condotto alla cura di alcune malattie genetiche.
La prima a essere approvata in clinica è la terapia genica per l’ADA-SCID, un’immunodeficienza ereditaria che utilizza un virus per il trasferimento genico: basta un singolo trattamento nei primissimi anni di vita per restituire ai pazienti una guarigione totale e una vita normale.
Negli anni sono state approvate almeno una decina di terapie geniche per malattie ereditarie e per la cura dei tumori. Anche la ricerca sulla terapia genica per la fibrosi cistica ha fatto notevoli progressi, anche grazie alla scoperta di tecnologie di genome editing, riscrittura del DNA, che permettono non solo di compensare il difetto genetico con una copia corretta del gene ma addirittura di correggere il gene stesso.
Tuttavia, anche il genome editing dipende da tecniche di trasferimento genetico che, nel tentativo di curare la malattia polmonare in fibrosi cistica, pongono sfide particolarmente rilevanti per la difficoltà nel raggiungere le cellule dell’epitelio bronchiale. Negli anni recenti una forte accelerazione nella ricerca in questo campo è arrivata a seguito della pandemia Covid-19 che ha identificato nuove strategie che prevedono l’uso di RNA veicolato da piccole particelle lipidiche. La letteratura scientifica sta già riportando i primi entusiasmanti dati di trasferimento genico a livello polmonare tramite questi nuovi reagenti.
In tale contesto di grandi avanzamenti nel campo della terapia genica, si inserisce un progetto strategico di FFC Ricerca finalizzato a mettere a punto tecniche specifiche di trasferimento genico per la cura della fibrosi cistica. Il progetto nasce con l’acronimo GenDel-CF derivato dall’inglese Gene Delivery for Cystic Fibrosis e vede coinvolte 5 unità di ricerca nazionali e internazionali che lavoreranno coordinate per sfruttare sia sistemi di origine virale ma anche nanoparticelle lipidiche di nuova generazione per il trasferimento genico del CFTR e di sistemi di genome editing atti a correggere tutti i tipi di mutazioni che causano la malattia.
Questo editoriale compare nel Notiziario 63 (pag. 3).