Nei giorni della pandemia e della paura, la ricerca in fibrosi cistica dimostra di poter cambiare il destino delle persone

Introduzione
Negli ultimi decenni abbiamo compiuto enormi progressi riguardo le nostre conoscenze sulla fibrosi cistica (FC) e sulle opzioni di trattamento per le persone con la malattia. Sebbene la lotta contro la FC finirà solo il giorno in cui avremo una cura per ogni persona, nel mentre stiamo vivendo un momento particolarmente difficile per la pandemia Covid-19, i recenti progressi sono talmente validi da poter meritare un festeggiamento ad interim: spero che leggendo le righe che seguono, tutti possano essere d’accordo.

Per prima cosa, voglio dare alcune informazioni di base sulla malattia fibrosi cistica. Molti di voi potrebbero già conoscerle, ma è importante ricordarle, soprattutto quando inizieremo a parlare di nuovi trattamenti.

Dal 1989 sappiamo che la fibrosi cistica è causata da cambiamenti nel gene Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Come molti di voi sanno, a questi cambiamenti viene dato il nome di varianti o mutazioni. Il gene CFTR contiene il codice necessario, ossia una sorta di mappa per costruire la proteina CFTR. Questa proteina CFTR è come un canale che regola il trasporto di acqua e sale. Se questo canale funziona normalmente, le secrezioni polmonari sono fluide e facili da eliminare. Se c’è un errore nel codice, la costruzione della proteina CFTR non è normale e, come sapete, le secrezioni appiccicose nelle vie respiratorie diventano la causa di tosse, infezione e danni ai polmoni. Nella maggior parte dei pazienti esiste anche quella che chiamiamo insufficienza pancreatica: scarso assorbimento del cibo perché gli enzimi digestivi prodotti nel pancreas non raggiungono l’intestino causa le secrezioni appiccicose nel pancreas che ne bloccano il passaggio.

I pazienti FC hanno una mutazione in entrambi i loro geni CFTR (nel cromosoma n. 7, ndr); una ereditata dal padre, l’altra ereditata dalla madre. Conosciamo ad oggi ben più di 2.000 diverse varianti del gene CFTR. Quindi la mutazione ereditata dal padre può differire da quella ereditata dalla madre. Quando si parla di mutazioni in fibrosi cistica, si fa generalmente riferimento al fatto che 100 pazienti con la malattia hanno nel loro complesso 200 mutazioni CFTR. La mutazione indicata con la sigla F508del è di gran lunga la più comune. In confronto, tutte le altre mutazioni del gene CFTR sono più o meno rare, poiché sono presenti ciascuna solo in una limitata parte dei malati di fibrosi cistica. Tuttavia, la frequenza di una mutazione diversa da F508del può arrivare, in alcune regioni, fino al 10-15%.

La mutazione F508del è molto più frequente nei pazienti FC del Nord Europa che dell’Europa meridionale: considerando 200 geni CFTR, quindi 100 pazienti con FC, in Danimarca l’83% ha la mutazione F508del, mentre in Italia solo il 45%. I pazienti possono avere 2 mutazioni F508del (in Italia questo accade in circa il 20% dei pazienti); possono avere una mutazione F508del e una diversa mutazione (in Italia accade nel 49% dei pazienti); o potrebbero non avere affatto la mutazione F508del (in Italia si tratta del 31% dei pazienti). È opportuno tenere a mente questi numeri per la discussione che segue riguardo alle terapie del difetto di base in fibrosi cistica.

Un primo progresso: da malattia dei bambini a malattia dei bambini e degli adulti
Quando la fibrosi cistica fu descritta per la prima volta, era ovunque fatale nella prima infanzia. I bambini morivano per malnutrizione. Nella lotta contro la fibrosi cistica è stato fondamentale l’avvento dei registri FC per descrivere la storia naturale della malattia. Da questi registri è stato possibile estrapolare quali fossero i fattori associati a esito infausto, come ad esempio una forte riduzione del peso corporeo rispetto all’età. In questo modo sono stati trovati trattamenti progressivamente migliori che sono stati aggiunti alla routine quotidiana, come ad esempio: gli enzimi pancreatici, la fisioterapia toracica, gli antibiotici per inalazione, i farmaci mucolitici per inalazione. Questi trattamenti hanno portato a una sopravvivenza decisamente migliore.

Il follow-up e gli intensi trattamenti hanno effettivamente assicurato che quasi tutti i bambini FC sopravvivessero fino all’età adulta. Nella maggior parte dei Paesi europei, gli adulti con FC ora superano i bambini. Questo è anche il caso dell’Italia, con circa il 57% delle persone FC che hanno età superiore ai 18 anni. Purtroppo le aree con scarse risorse come i Paesi dell’Europa orientale hanno ancora una bassa percentuale di adulti FC, ma il loro numero è in aumento. Pertanto in tutti i Paesi si è fatta viva la necessità di un numero sufficiente di Centri per pazienti adulti.

La scoperta del gene CFTR ha anche permesso di capire che la fibrosi cistica può presentarsi in diversi modi. Non tutte le persone FC hanno sintomi in giovane età. Circa il 10% dei malati risente della fibrosi cistica solo quando è già adulto: questo perché i sintomi per queste persone iniziano in età più avanzata o perché sono sintomi limitati ad alcuni organi, ad esempio solo al polmone o solo al fegato. Spesso accade che sia più difficile fare la diagnosi in questi pazienti: il risultato del test del sudore può risultare borderline (cloro sudorale tra 30 e 60 mmol/L invece che superiore a 60 mmol/L come è la norma in FC); possono avere mutazioni CFTR atipiche; o c’è necessità di test ancora più specializzati sulla funzione CFTR nelle vie aeree o nell’intestino per poter fare la diagnosi. Alcune persone raggiungono persino l’età di 70 anni prima di iniziare a soffrire i sintomi della malattia. È comunque importante fare la diagnosi anche in questi adulti. Sebbene la malattia inizi più tardi, senza trattamento essa può evolvere rapidamente in patologia polmonare molto grave. Fortunatamente, in questi casi il solo trattamento sintomatico migliora notevolmente la qualità di vita.

Un altro progresso: dalla diagnosi attraverso i sintomi allo screening neonatale FC (CF NBS)
In passato, a molti genitori capitava di ritrovarsi in un sentimento di grande frustrazione: sentivano che c’era qualcosa che non andava nel loro bambino, mentre i medici li rassicuravano che il bambino stava bene… fino a che non arrivava la diagnosi di fibrosi cistica. Questo perché, in molti neonati si osservano sintomi come tosse frequente o scarso aumento di peso, e non tutti hanno la FC. Al tempo stesso, non riuscire a fare una diagnosi di fibrosi cistica ha gravi conseguenze. Infatti, se FC non viene diagnosticata e trattata nella prima infanzia, può evolvere presto in una forma grave di malattia polmonare. Fare la diagnosi dopo alcune settimane è già troppo tardi per avere i migliori risultati possibili, in quanto la prevenzione della progressione della malattia polmonare è un aspetto chiave. Oggi sappiamo che i benefici dello screening neonatale di FC superano i possibili disagi e che lo screening neonatale FC porta a una migliore sopravvivenza.

In Italia, CF NBS è disponibile da molti anni attraverso programmi di screening regionali, in alcune regioni anche da decenni (in Italia, dal 1973, ndr). Dal 2016, lo screening FC fa parte del programma nazionale di screening neonatale esteso, che non solo mira a diagnosticare FC e la bassa funzionalità della ghiandola tiroidea, ma anche un lungo elenco di rari disturbi metabolici ereditari. Per questo scopo, a pochi giorni dalla nascita, viene raccolto, su un apposito supporto, il sangue del neonato, ottenuto mediante una piccola puntura sul tallone.

La maggior parte dei programmi di screening per FC misura, in prima battuta, un compost specifico nel sangue (tripsinogeno, un enzima proveniente da pancreas, ndr). Quando questo valore è anormalmente elevato, il campione di sangue viene ulteriormente testato per la presenza delle mutazioni CFTR più frequenti nel Paese. Inoltre, i bambini con un risultato anomalo del test di screening vengono sottoposti a test del sudore.

Attualmente, il CF NBS a livello nazionale è implementato in quasi tutti i paesi europei, negli Stati Uniti, in Canada, in Australia e persino in Russia, Turchia e Brasile. Questo screening non è perfetto: alcuni bambini con fibrosi cistica non vengono diagnosticati; in questo caso i medici dovranno prendere in considerazione la diagnosi di FC se i bambini sviluppano sintomi come tosse cronica o scarso aumento di peso. Un “effetto negativo” della CF NBS è il caso dei neonati nei quali la diagnosi non può essere confermata ma neanche esclusa con certezza. Questi bambini, designati con “diagnosi positiva inconclusiva per lo screening FC” (CF SPID) non hanno sintomi, ma devono essere periodicamente seguiti in modo da poter individuare quella minoranza di bambini (circa il 10%) in cui i sintomi FC si svilupperanno in seguito.

Nuove conoscenze: da malattia della popolazione di pelle bianca (caucasica) alla consapevolezza che la fibrosi cistica è presente in tutte le comunità del mondo
Di solito si afferma che “la fibrosi cistica è tipica della popolazione caucasica”. Tuttavia, sempre più spesso, rapporti provenienti da Sud America, Africa, Turchia, Medio Oriente e Asia dimostrano che la FC non è così rara in queste regioni. Nelle regioni con un’alta prevalenza di tubercolosi, malnutrizione, HIV e un’alta mortalità infantile, la diagnosi di FC spesso non viene presa in considerazione e i bambini possono morire non diagnosticati. L’esito per i pazienti con FC in queste aree con scarse risorse è generalmente meno favorevole. L’aumento della consapevolezza, la disponibilità di servizi diagnostici e l’allocazione di risorse sanitarie per FC, si spera che possano invertire la situazione.

Al momento le nostre informazioni sulla FC sono troppo distorte nei confronti della popolazione occidentale. Abbiamo bisogno di più rapporti e risultati del registro FC di altre regioni per comprendere meglio l’impatto globale della malattia. Dobbiamo saperne di più sulle mutazioni CFTR che si verificano al di fuori del mondo occidentale e i test diagnostici genetici devono essere adattati per soddisfare la popolazione locale. Sappiamo anche che la FC può presentare delle differenze da regione a regione. Ad esempio: i pazienti asiatici con FC sono più frequentemente pancreas-sufficienti e presentano in media un valore di cloruro del sudore inferiore, anche negli omozigoti F508del.

Progressi importanti: dal trattamento dei sintomi al trattamento del difetto di base
La costruzione di una proteina CFTR all’interno della cellula viene eseguita in più passaggi. Quando non vi è alcuna mutazione nel gene CFTR, all’interno della cellula viene costruita una proteina normale. Questa proteina viene piegata nella forma corretta e quindi viaggia dall’interno della cellula verso la membrana apicale della cellula stessa. Lì, deve funzionare come canale; si apre a intermittenza e stabilisce la connessione con l’esterno della cellula per consentire il flusso di sale (dall’interno all’esterno della cellula). L’acqua segue solo passivamente il flusso di sale.
Come già detto, conosciamo un gran numero di mutazioni CFTR. Diverse mutazioni possono disturbare diverse parti del normale processo di costruzione definitiva della proteina. Alcune mutazioni sono così gravi che non viene prodotta alcuna proteina; queste sono le mutazioni di classe I. Altre mutazioni portano a una proteina malformata che non arriva mai alla membrana cellulare: appartengono alla classe II e F508del è di questo tipo. Altre mutazioni portano a una proteina che arriva alla membrana cellulare ma il canale non si apre abbastanza (classe III) o è troppo stretto e poco permeabile (classe IV), in modo che pochissimo cloro arriva all’esterno. Altre mutazioni consentono la presenza in membrana di una quantità troppo scarsa di proteina CFTR normale (classe V). E poi altre mutazioni portano a una proteina che è molto instabile sulla parete cellulare (classe VI) o impediscono la trascrizione mRNA (classe VII). Per una maggiore comprensione si può vedere la classificazione nella figura di seguito.

Suddivisione in classi del difetto genetico che causa la fibrosi cistica
(clicca sull’immagine per ingrandire)

Comprendere in che modo le mutazioni disturbano la produzione, la funzione o la stabilità della proteina CFTR è stato molto importante per sviluppare medicinali che migliorano il difetto di base nella fibrosi cistica. La presenza di classi diverse di mutazioni spiega anche perché le persone con mutazioni di classi diverse potrebbero aver bisogno di un farmaco diverso o combinazione di medicinali. Poiché oggigiorno disponiamo di alcuni medicinali in grado di trattare il processo di costruzione anormale della proteina, è stata recentemente aggiunta una classe, la VII: in questo tipo di mutazione sono assenti ampie parti del codice per cui non vi è possibilità che i farmaci in commercio possano migliorare o riparare il processo di costruzione. Per questi pazienti sarà necessaria un’altra strategia di trattamento, come ad esempio la terapia genica.

I farmaci modulatori della proteina CFTR mutata
Attualmente in Europa sono stati approvati 3 medicinali per il trattamento del difetto di base delle persone con FC: ivacaftor (™ Kalydeco), lumacaftor più ivacaftor (™ Orkambi) e tezacaftor più ivacaftor (™ Symdeco). Chiamiamo questi farmaci modulatori di CFTR. Tezacaftor e lumacaftor sono chiamati correttori: migliorano il ripiegamento della proteina CFTR e il suo viaggio verso la membrana cellulare in modo che più proteina CFTR sia presente sulla parete cellulare. I correttori sono utili per i pazienti con una mutazione di classe II che porta al ripiegamento difettoso della proteina. Ivacaftor è un potenziatore: migliora l’apertura del canale CFTR arrivato in membrana in modo che più cloro scorra attraverso il canale. È ideale per le persone con una mutazione di classe III (difetto di aperture del canale, ndr) ma è in grado di favorire il funzionamento di CFTR anche per chi ha una mutazione di classe IV. Infine, Ivacaftor è utile anche per chi ha mutazione F508del: il canale F508del corretto ha comunque difficoltà di apertura ed è necessaria la combinazione di un correttore più un potenziatore.

Non solo negli studi clinici, ma anche nella vita reale, Kalydeco migliora notevolmente il decorso della malattia nei pazienti con una mutazione di classe III: la funzione polmonare espressa come FEV1 (quanta aria si può espirare forzatamente in un secondo) aumenta in media del 10% e la perdita annuale della funzione polmonare si reduce fortemente. Il peso e la qualità della vita migliorano e i pazienti hanno un minor numero di riacutizzazioni polmonari. Il miglioramento ha un esordio rapido ed è sostenuto per anni. Ciò significa anche meno complicazioni, meno trapianti polmonari e una sopravvivenza più lunga. Le vite di questi pazienti sono davvero trasformate. Kalydeco è stato testato fino dall’età di 12 mesi in bambini con una mutazione di classe III. Con nostra grande sorpresa e gioia, dopo aver iniziato il farmaco, almeno la metà dei bambini passa dall’insufficienza pancreatica (cattiva digestione) alla sufficienza pancreatica (digestione normale).

Sfortunatamente, anche in Italia, solo il 3-4% dei pazienti ha una mutazione di classe III. D’altra parte, la scoperta di Kalydeco ha permesso di capire che i modulatori CFTR efficaci, se iniziati presto nell’arco della vita, trasformano la malattia FC e prevengono gravi complicazioni. Kalydeco offre un beneficio moderato (aumento medio del 5% del FEV1) negli adulti con mutazione di classe IV R117H e in soggetti con alcune rare selezionate mutazioni. Ma, di nuovo, questo significa un trattamento efficace solo per una piccola percentuale di pazienti. In generale, i pazienti tollerano molto bene il farmaco. In alcuni pazienti i test di funzionalità epatica possono diventare anormali; questo è spesso transitorio e raramente il farmaco deve essere sospeso.

Orkambi e Symkevi sono farmaci per i pazienti che hanno la mutazione F508del su entrambi i geni CFTR (omozigoti F508del, ndr); questo significa che i due farmaci sono utilizzabili nel 45-50% dei pazienti europei, ma solo nel 20% dei pazienti italiani con FC. Con questi farmaci si osserva solo un modesto miglioramento del 3-4% del FEV1. In generale, Orkambi è ben tollerato, ma almeno il 10-20% dei pazienti con seri sintomi della malattia e che assumono il farmaco sperimenta uno strano senso di oppressione al torace, a volte transitorio, ma a volte permanente. Fortunatamente ciò non si verifica con Symkevi. Anche i pazienti con alcune rare mutazioni selezionate possono trarre beneficio da Symkevi.

La triplice combinazione di modulatori CFTR (Trikafta)
Ma ora arriva la bella notizia. Aggiungendo il correttore elexacaftor a Symkevi (la combinazione di tezacaftor più ivacaftor), l’efficienza della correzione della proteina CFTR anormale viene molto migliorata. Trikafta è il nome di questo farmaco a tripla combinazione. Questo nuovo farmaco aiuta non solo le persone con 2 mutazioni di F508del (il 21% dei pazienti in Italia), ma anche le persone che hanno solo 1 mutazione F508del (il 47% dei pazienti italiani con FC). In entrambi questi gruppi di pazienti, Trikafta, negli studi clinici di fase 3, porta a un miglioramento del FEV1 in media del 14%, gli episodi di infezione polmonare acuta diminuiscono, il peso migliora. La qualità della vita riportata dai pazienti stessi aumenta enormemente. Dopo aver iniziato la terapia, la maggior parte dei pazienti si trova a espettorare molte secrezioni per alcuni giorni; successivamente rimangono relativamente liberi dalle secrezioni e si sentono molto meglio.

I miglioramenti osservati sono davvero impressionanti. Dalla fine dello scorso anno, Trikafta è sul mercato negli Stati Uniti. In Europa, l’approvazione alla commercializzazione del farmaco è prevista solo verso la fine del 2020. Trikafta è generalmente molto ben tollerato con effetti collaterali limitati. Una volta approvato dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), e concordati i costi e i criteri per il rimborso da parte dei singoli Stati (AIFA per l’Italia), circa il 68% dei malati FC italiani potrà beneficiare di questo nuovo trattamento, quando esso si potrà applicare sin dal 1° anno di vita. Saranno provvisoriamente meno (solo dall’età di 12 anni in poi) finché non saranno stati conclusi trial clinici in soggetti di età inferiore a 12 anni. Data l’enorme efficacia riscontrata negli studi, si prevede che Trikafta cambierà notevolmente la vita dei malati.

Le mutazioni rare e i modelli predittivi ex vivo
I pazienti con mutazioni CFTR molto rare rappresentano una sfida particolare. Anche se in Italia ciò riguarda ancora circa il 30-32% del totale dei malati, il numero di persone per ogni singola mutazione è troppo basso per pianificare studi clinici classici. Per questi pazienti, lo sviluppo del modello organoide intestinale è stato un grande passo avanti. Gli organoidi intestinali sono “mini-intestini” cresciuti dalle cellule staminali dell’intestino retto. Questi organoidi possono essere coltivati in laboratorio partendo da un minuscolo pezzo di tessuto, solo pochi millimetri, prelevato dal retto ossia con una biopsia. Poiché il retto non ha nervi sensitivi, non si tratta di un intervento doloroso. La funzione del canale CFTR negli organoidi può quindi essere testata con un test di rigonfiamento. Quando il canale CFTR è normale, la stimolazione del canale porta a un flusso di sale e acqua e il mini intestino (che è un specie di sferula cava, ndr) si rigonfia. Al contrario, quando il canale CFTR non è presente o non funziona, dopo la stimolazione non si vede alcun rigonfiamento. In laboratorio, possiamo quindi aggiungere diversi modulatori CFTR alla cultura dei mini-organi e verificare se un medicinale specifico porta al rigonfiamento dell’organoide. Maggiore è il rigonfiamento e più il farmaco migliora la funzione CFTR. Abbiamo già molte prove che questo modello prevede bene cosa accadrà nel paziente. Se gli organoidi di un paziente con mutazione rara rispondono bene a un farmaco specifico, ad esempio Kalydeco, nel momento in cui il paziente assumerà Kalydeco, si osserverà un notevole miglioramento nel paziente stesso. Gli organoidi possono anche essere conservati in congelatore e riesaminati in seguito quando saranno disponibili nuovi farmaci.

Attualmente molti pazienti italiani partecipano al progetto HIT-CF (hitcf.org). Sono state prelevate biopsie da 500 pazienti europei adulti con due mutazioni CFTR rare. Gli organoidi intestinali sono già stati coltivati da queste biopsie. L’efficacia di numerosi nuovi modulatori CFTR è attualmente in fase di test in questi organoidi. Le persone con un forte rigonfiamento dei propri organoidi saranno invitate a partecipare alla sperimentazione clinica con il farmaco in questione. Il progetto HIT-CF aiuterà quindi a trovare trattamenti per pazienti con mutazioni rare.

C’è solo un aspetto problematico, il costo enorme di questi farmaci che può limitarne l’accesso a molti pazienti (fino a 250.000 euro per paziente all’anno). Per tale motivo, sebbene 3 farmaci abbiano attualmente un’approvazione commerciale in Europa, l’accesso ai farmaci è in ritardo in diversi Paesi. Orkambi, ad esempio, al momento non è ancora rimborsato in Belgio, né in Portogallo o in Canada. Anche Kalydeco, che offre un enorme vantaggio ai pazienti con una mutazione di classe III, non è rimborsato in Portogallo né nella maggior parte dei Paesi dell’Europa orientale e nemmeno in Nuova Zelanda. Ma per fortuna, tutti e 3 i farmaci sono rimborsati e disponibili per i pazienti italiani. Poiché il rapporto costi-benefici è più elevato per Trikafta rispetto ad esempio a Symkevi, le discussioni sui rimborsi saranno probabilmente più facili (anche se l’agenzia europea EMA ha preso ancora qualche mese di tempo per l’approvazione, ndr). Trikafta sostituirà quindi Orkambi e Symkevi. Inoltre, poiché diverse società hanno in cantiere modulatori CFTR alternativi, la concorrenza probabilmente ridurrà progressivamente il costo dei farmaci.

In futuro: arriveranno altri farmaci e altre strategie di cura
Numerosi potenziatori e correttori CFTR di diverse società farmaceutiche sono in fase di sviluppo (in Italia, con supporto della Fondazione Ricerca FC, è in fase preclinica un potente correttore che, combinato con altri modulatori, si proporrà alla competizione, ndr). Inoltre, i modulatori CFTR con diversi meccanismi di azione sono entrati nella pipeline clinica. Nuovi farmaci sono in fase di sviluppo per pazienti con almeno una mutazione di classe I; in Italia si tratta del 21% circa dei pazienti. Questi farmaci per le mutazioni di classe I sono chiamati “farmaci read-through“. Inoltre, gli amplificatori di CFTR sono un altro tipo di modulatore CFTR sotto indagine; non si tratta di modulatore specifico per una specifica mutazione o classe di mutazioni, ed è stato già testato in pazienti con mutazione F508del. L’amplificatore aumenta la quantità di proteina CFTR anormale prodotta; deve quindi essere combinato con un correttore più un potenziatore per migliorare il ripiegamento della proteina e farla funzionare una volta giunta sulla membrana cellulare. Aumentando la quantità di proteina da correggere, aumentano il totale di canali corretti presenti in membrana.

Sebbene i modulatori CFTR offrano un’enorme promessa per l’immediato futuro, assumere un farmaco per tutta la vita non è l’ideale; il costo è enorme e alcuni pazienti potrebbero non tollerare il trattamento. Pertanto, continuano a essere esplorate altre strategie di trattamento. Esse non sono per il futuro immediato ma possono portare una soluzione ancora migliore a lungo termine. Una strategia possibile e molto audace sarebbe quella di correggere la mutazione specifica nel gene: tagliare la parte anormale e sostituirla con la parte corretta. Questa tecnica CRISPR / Cas9 ha già successo in laboratorio, ad esempio negli organoidi intestinali (La Fondazione Ricerca FC è impegnata con alcuni progetti in tale direzione, ndr). In caso di successo nei pazienti, potrà essere una correzione definitiva. Sono inoltre in corso nuovi studi di terapia genica, con metodi nuovi e migliori per portare il gene normale nel nucleo della cellula. Il nucleo è il centro più interno della cellula in cui è immagazzinato tutto il nostro materiale genetico. Se un gene CFTR normale potesse essere somministrato al nucleo, sarebbe possibile per la cellula costruire un canale normale.

L’ultima tecnologia che voglio menzionare è l’inalazione di mRNA normale. È in qualche modo una variazione della terapia genica. Il gene CFTR, il codice per la sintesi della proteina CFTR, rimane sempre nel nucleo della cellula, ma una copia di questo codice, chiamata mRNA, viaggia al di fuori del nucleo e funge da modello a sua volta, per costruire il canale CFTR. È possibile produrre mRNA normale di CFTR, per sintetizzare proteina CFTR normale. Le persone FC potrebbero inalare questo mRNA: i primi dati mostrano che i soggetti che lo assumono sembrerebbero tollerarlo bene. Attualmente si sta testando se la somministrazione di mRNA normale possa portare benefici sufficienti al paziente. La terapia con mRNA ha un ostacolo in meno rispetto alla terapia genica, infatti l’mRNA deve entrare nella cellula ma non all’interno del nucleo, che è il cuore interno e poco accessibile della cellula.

Conclusioni
Nel corso dei decenni abbiamo compiuto progressi in molti settori. Grazie a un migliore follow-up e migliori cure ispirate ai dati contenuti nei registri FC, non perdiamo più i bambini a causa della fibrosi cistica. Quasi tutti crescono per diventare adulti ed è per questo che gli adulti con FC ora superano numericamente i bambini FC. I genitori non devono più aspettare un lungo e frustrante periodo di tempo, pieno di preoccupazioni, per avere la diagnosi della malattia dei figli: oggigiorno lo screening neonatale della FC, nonostante qualche limitazione, permette la diagnosi nelle prime settimane di vita. Ancora più importante: ora abbiamo 3 farmaci che trattano il difetto di base nella FC. Kalydeco porta enormi benefici al 3-4% dei pazienti con mutazione di classe III e moderato beneficio ai pazienti con alcune mutazioni rare; Orkambi e Symkevi apportano modesti benefici ai pazienti con 2 copie di F508del. La notizia più interessante è che entro alcuni mesi avremo – anche in Europa – una medicina molto efficace per le persone con 1 o 2 copie della mutazione F508del. Abbiamo anche una strada di Ricerca per pazienti con mutazioni rare del gene CFTR. E molti altri trattamenti sono in preparazione, alcuni dei quali hanno il potenziale per correggere il difetto genetico una volta per tutte. Anche se non siamo ancora a una cura per tutti, spero di trovare tutti d’accordo nel dire che il 2020 offre il momento giusto per un festeggiamento ad interim in ambito fibrosi cistica.

Stato di approvazione dei modulatori di CFTR ad aprile 2020
(clicca sull’immagine per ingrandire la tabella)