Le infinite vie della ricerca per una cura per tutti
3 Gennaio 2023
Autore: Dott.ssa Nicoletta Pedemonte, Direzione scientifica FFC Ricerca
L’obiettivo di trovare “una cura per tutti” si riferisce al proposito di ottenere per tutte le persone con fibrosi cistica dei farmaci incisivi sul difetto di base. Per raggiungerlo, la ricerca sta seguendo piste diverse, tra cui le terapie a RNA e le terapie a base di molecole readthrough che recentemente sono state oggetto di alcuni annunci da parte di importanti aziende farmaceutiche.
VX-522 e gli approcci a base di RNA messaggero È di inizio dicembre 2022 l’annuncio dell’azienda Vertex Pharmaceuticals (questo) che riporta l’inizio di una nuova fase nella ricerca di una terapia per tutte le persone con fibrosi cistica (FC): la Food and Drug Administration (FDA, ente regolatorio statunitense) ha infatti autorizzato l’inizio della sperimentazione clinica con un nuovo candidato farmaco. Si definisce così una molecola che inizia un percorso volto a dimostrarne la sua sicurezza ed efficacia terapeutica, per un possibile futuro uso come farmaco. Il candidato farmaco in questione è il VX-522 e costituisce la prima terapia molecolare sviluppata per la fibrosi cistica. VX-522 è il risultato di un’esclusiva collaborazione di ricerca instaurata nel 2016 da Vertex con l’azienda statunitense Moderna.
VX-522 è un preparato a base di RNA messaggero (mRNA) di CFTR che fornisce alla cellula quella sorta di “libretto di istruzioni” (l’mRNA) necessario per sintetizzare la proteina CFTR normale. Ricordiamo che l’mRNA è la molecola fondamentale che porta il messaggio del DNA dal nucleo al citoplasma della cellula e lo traduce nella sintesi di una proteina. Molte mutazioni che causano la fibrosi cistica impediscono la produzione dell’mRNA di CFTR oppure determinano la produzione di un mRNA anomalo, che non consente di sintetizzare la proteina CFTR normale.
VX-522 può arrivare al polmone per inalazione: a tal scopo l’mRNA di CFTR viene fornito racchiuso in una sorta di guscio protettivo, chiamato nanoparticella lipidica, costituito da molecole “grasse” simili a quelle presenti sulla membrana delle nostre cellule. Una volta che le nanoparticelle hanno raggiunto il loro bersaglio, cioè le cellule delle vie aeree, l’mRNA caricato al loro interno viene consegnato alle cellule. Questo mRNA verrà quindi usato per produrre copie di proteina CFTR normale, correttamente funzionante.
Vertex prevede di iniziare la sperimentazione clinica nelle prossime settimane, con singole dosi crescenti, al fine di valutare la sicurezza e la tollerabilità di VX-522 nelle persone di età pari o superiore a 18 anni con fibrosi cistica e un genotipo CFTR non responsivo alla terapia con modulatori di CFTR. La terapia molecolare basata su mRNA, infatti, è inizialmente pensata per persone che hanno mutazioni ancora orfane di cura, come le mutazioni stop (cioè quelle che introducono un segnale di stop prematuro durante la sintesi della proteina) oppure le mutazioni che determinano la produzione di un messaggero fortemente anomalo, mancante di alcune porzioni oppure recante una sequenza sbagliata.
L’approccio a mRNA, tuttavia, è potenzialmente utile per tutti i malati, a prescindere dalle mutazioni: la terapia fornita è infatti indipendente dal genotipo (cioè dalle mutazioni) dei singoli individui. Se questo approccio molecolare si dimostrerà sicuro e ben tollerato durante la prima fase di sperimentazione clinica, si procederà a valutare la sua efficacia, cioè quanta funzione di CFTR sarà possibile recuperare e quali benefici clinici potranno essere osservati nelle persone con FC che parteciperanno allo studio.
Altre terapie basate sull’RNA Ancora più recente (metà dicembre 2022) è un altro annuncio (questo) fatto da SpliSense, un’azienda biofarmaceutica israeliana che sviluppa terapie basate sull’RNA per varie malattie polmonari tra cui la fibrosi cistica. Splisense ha annunciato di aver avviato la sperimentazione clinica di fase 1/2 per SPL84, un oligonucleotide antisenso (ASO) in grado di correggere la mutazione di splicing 3849+10 Kb C>T. Ricordiamo che le fasi 1/2 dei trial clinici sono quelle in cui si testa il dosaggio più sicuro, gli effetti collaterali e l’efficacia del trattamento.
Lo splicing è il meccanismo di “taglia e cuci” che serve per produrre l’mRNA; la mutazione 3849+10 Kb C>T causa un’alterazione di questo meccanismo e porta alla produzione di un mRNA fortemente modificato, con una conseguente marcata riduzione della sintesi di proteina CFTR funzionale.
Le molecole readthrough e la sperimentazione su ELX-02 La buona notizia dell’avvio delle sperimentazioni cliniche su VX-522 e SPL84 risolleva il morale dopo l’annuncio, il 14 settembre 2022, del fallimento della sperimentazione clinica di fase 2 della molecola ELX-02 (qui l’annuncio). ELX-02 è un composto readthrough che agisce permettendo la continuazione della sintesi della proteina CFTR anche in presenza di una mutazione stop. Sul nostro sito ne abbiamo parlato diverse volte (per una panoramica vedere qui) mentre per un approfondimento sulle mutazioni stop e le molecole readthrough si può consultare la Brochure del Seminario di primavera 2022 (qui, da pagina 14).
Nella sperimentazione di fase 2, condotta su persone con FC causata da mutazioni stop, il trattamento con ELX-02 in combinazione con il potenziatore Kalydeco (ivacaftor) è stato ben tollerato ma non è riuscito a raggiungere gli obiettivi di efficacia.
Eloxx Pharmaceuticals, la società che sviluppa ELX-02, ha affermato che la mancanza di efficacia potrebbe essere dovuta a una quantità non sufficiente di composto che raggiunge le cellule delle vie aeree. Eloxx ha dichiarato che i prossimi passi saranno decisi in accordo con la Cystic Fibrosis Foundation, che ha contribuito a finanziare lo sviluppo di ELX-02.
Il percorso della ricerca verso una cura per tutti
Possiamo quindi concludere affermando che, per una porta che si è (forse) chiusa (ELX-02), altre due (VX-552 e SPL84) si sono aperte sul cammino per portare una terapia a tutte le persone con FC. La ricerca deve continuare a fare il proprio lavoro, generare nuove idee e verificare nuove strade affinché nessuna persona sia lasciata indietro.
Le infinite vie della ricerca per una cura per tutti
L’obiettivo di trovare “una cura per tutti” si riferisce al proposito di ottenere per tutte le persone con fibrosi cistica dei farmaci incisivi sul difetto di base. Per raggiungerlo, la ricerca sta seguendo piste diverse, tra cui le terapie a RNA e le terapie a base di molecole readthrough che recentemente sono state oggetto di alcuni annunci da parte di importanti aziende farmaceutiche.
VX-522 e gli approcci a base di RNA messaggero
È di inizio dicembre 2022 l’annuncio dell’azienda Vertex Pharmaceuticals (questo) che riporta l’inizio di una nuova fase nella ricerca di una terapia per tutte le persone con fibrosi cistica (FC): la Food and Drug Administration (FDA, ente regolatorio statunitense) ha infatti autorizzato l’inizio della sperimentazione clinica con un nuovo candidato farmaco. Si definisce così una molecola che inizia un percorso volto a dimostrarne la sua sicurezza ed efficacia terapeutica, per un possibile futuro uso come farmaco. Il candidato farmaco in questione è il VX-522 e costituisce la prima terapia molecolare sviluppata per la fibrosi cistica. VX-522 è il risultato di un’esclusiva collaborazione di ricerca instaurata nel 2016 da Vertex con l’azienda statunitense Moderna.
VX-522 è un preparato a base di RNA messaggero (mRNA) di CFTR che fornisce alla cellula quella sorta di “libretto di istruzioni” (l’mRNA) necessario per sintetizzare la proteina CFTR normale. Ricordiamo che l’mRNA è la molecola fondamentale che porta il messaggio del DNA dal nucleo al citoplasma della cellula e lo traduce nella sintesi di una proteina. Molte mutazioni che causano la fibrosi cistica impediscono la produzione dell’mRNA di CFTR oppure determinano la produzione di un mRNA anomalo, che non consente di sintetizzare la proteina CFTR normale.
VX-522 può arrivare al polmone per inalazione: a tal scopo l’mRNA di CFTR viene fornito racchiuso in una sorta di guscio protettivo, chiamato nanoparticella lipidica, costituito da molecole “grasse” simili a quelle presenti sulla membrana delle nostre cellule. Una volta che le nanoparticelle hanno raggiunto il loro bersaglio, cioè le cellule delle vie aeree, l’mRNA caricato al loro interno viene consegnato alle cellule. Questo mRNA verrà quindi usato per produrre copie di proteina CFTR normale, correttamente funzionante.
Vertex prevede di iniziare la sperimentazione clinica nelle prossime settimane, con singole dosi crescenti, al fine di valutare la sicurezza e la tollerabilità di VX-522 nelle persone di età pari o superiore a 18 anni con fibrosi cistica e un genotipo CFTR non responsivo alla terapia con modulatori di CFTR. La terapia molecolare basata su mRNA, infatti, è inizialmente pensata per persone che hanno mutazioni ancora orfane di cura, come le mutazioni stop (cioè quelle che introducono un segnale di stop prematuro durante la sintesi della proteina) oppure le mutazioni che determinano la produzione di un messaggero fortemente anomalo, mancante di alcune porzioni oppure recante una sequenza sbagliata.
L’approccio a mRNA, tuttavia, è potenzialmente utile per tutti i malati, a prescindere dalle mutazioni: la terapia fornita è infatti indipendente dal genotipo (cioè dalle mutazioni) dei singoli individui. Se questo approccio molecolare si dimostrerà sicuro e ben tollerato durante la prima fase di sperimentazione clinica, si procederà a valutare la sua efficacia, cioè quanta funzione di CFTR sarà possibile recuperare e quali benefici clinici potranno essere osservati nelle persone con FC che parteciperanno allo studio.
Altre terapie basate sull’RNA
Ancora più recente (metà dicembre 2022) è un altro annuncio (questo) fatto da SpliSense, un’azienda biofarmaceutica israeliana che sviluppa terapie basate sull’RNA per varie malattie polmonari tra cui la fibrosi cistica. Splisense ha annunciato di aver avviato la sperimentazione clinica di fase 1/2 per SPL84, un oligonucleotide antisenso (ASO) in grado di correggere la mutazione di splicing 3849+10 Kb C>T. Ricordiamo che le fasi 1/2 dei trial clinici sono quelle in cui si testa il dosaggio più sicuro, gli effetti collaterali e l’efficacia del trattamento.
Lo splicing è il meccanismo di “taglia e cuci” che serve per produrre l’mRNA; la mutazione 3849+10 Kb C>T causa un’alterazione di questo meccanismo e porta alla produzione di un mRNA fortemente modificato, con una conseguente marcata riduzione della sintesi di proteina CFTR funzionale.
Le molecole readthrough e la sperimentazione su ELX-02
La buona notizia dell’avvio delle sperimentazioni cliniche su VX-522 e SPL84 risolleva il morale dopo l’annuncio, il 14 settembre 2022, del fallimento della sperimentazione clinica di fase 2 della molecola ELX-02 (qui l’annuncio). ELX-02 è un composto readthrough che agisce permettendo la continuazione della sintesi della proteina CFTR anche in presenza di una mutazione stop. Sul nostro sito ne abbiamo parlato diverse volte (per una panoramica vedere qui) mentre per un approfondimento sulle mutazioni stop e le molecole readthrough si può consultare la Brochure del Seminario di primavera 2022 (qui, da pagina 14).
Nella sperimentazione di fase 2, condotta su persone con FC causata da mutazioni stop, il trattamento con ELX-02 in combinazione con il potenziatore Kalydeco (ivacaftor) è stato ben tollerato ma non è riuscito a raggiungere gli obiettivi di efficacia.
Eloxx Pharmaceuticals, la società che sviluppa ELX-02, ha affermato che la mancanza di efficacia potrebbe essere dovuta a una quantità non sufficiente di composto che raggiunge le cellule delle vie aeree. Eloxx ha dichiarato che i prossimi passi saranno decisi in accordo con la Cystic Fibrosis Foundation, che ha contribuito a finanziare lo sviluppo di ELX-02.
Il percorso della ricerca verso una cura per tutti
Possiamo quindi concludere affermando che, per una porta che si è (forse) chiusa (ELX-02), altre due (VX-552 e SPL84) si sono aperte sul cammino per portare una terapia a tutte le persone con FC. La ricerca deve continuare a fare il proprio lavoro, generare nuove idee e verificare nuove strade affinché nessuna persona sia lasciata indietro.