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Icenticaftor, un promettente potenziatore di CFTR per il trattamento della fibrosi cistica e della broncopneumopatia cronica ostruttiva
21 Ottobre 2021
Autore: Dott. Cesare Braggion, Direzione scientifica FFC Ricerca
Il farmaco icenticaftor (QBW251) è un potenziatore sviluppato da Novartis utilizzando la metodologia dello screening ad alta efficienza (high-throughput screening), che indaga centinaia di migliaia di farmaci noti. Con l’uso di questa tecnologia sono stati identificati anche gli altri modulatori della proteina CFTR.
High-throughput screening Questo metodo prevede l’uso di cellule coltivate in laboratorio e messe a contatto con i numerosi farmaci noti disponibili. Se uno di questi farmaci è attivo sulla proteina CFTR, si ha un flusso di cloro dall’interno all’esterno della cellula che attiva una sostanza fluorescente, la quale dà il segnale di attività. Il composto valutato come efficace in questo primo passaggio viene ulteriormente studiato in laboratorio per la sua funzione di trasporto del cloro in cellule bronchiali umane. Se il composto conferma la sua efficacia, viene valutato, insieme ad altri farmaci della stessa famiglia, per le sue caratteristiche di farmacocinetica e di sicurezza in animali.
Si arriva così agli studi clinici nelle persone con fibrosi cistica (FC). Grazie allo screening ad alta efficienza, è stato possibile abbreviare i tempi per l’identificazione di nuovi farmaci, anche se i loro precisi meccanismi d’azione rimangono non noti.
Studi di farmacocinetica: l’effetto di icenticaftor sull’organismo Il potenziatore icenticaftor è stato studiato per approfondire la sua farmacocinetica, cioè per il suo effetto sull’organismo, a diversi dosaggi e gli effetti collaterali nei soggetti sani e nelle persone con fibrosi cistica con mutazioni di classe III e IV. Queste classi corrispondono, rispettivamente, alle mutazioni con un difetto di apertura del canale del cloro (gating) e a quelle a funzione residua, che si associano mediamente a normale funzione digestiva e a un danno polmonare più lieve.
I risultati su icenticaftor sono stati riportati in uno studio pubblicato recentemente. Gli effetti collaterali
Non sono stati identificati effetti collaterali che avrebbero portato a sospensione temporanea o definitiva del farmaco con i diversi dosaggi utilizzati. Il dosaggio
La dose di 150 o 450 mg, somministrata due volte al giorno per 2 settimane è stata confrontata al placebo in 22 persone con FC con una mutazione di classe IV (R117H, D1152H, R334W, R352Q, R347H), in 2 persone con FC con una mutazione di classe III (S549N) e in 25 persone con FC omozigoti per la mutazione F508del.
Solo il dosaggio di 450 mg due volte al giorno è risultato efficace: il farmaco ha prodotto una riduzione media dell’indice di “lavaggio” dell’azoto polmonare (LCI2.5) di 1,13 (riduzione di circa il 10%) e del cloro sudorale di 8,4 mmol/L. Inoltre, è stato registrato un aumento medio di FEV1 di 6,5 punti di percentuale predetta e un miglioramento dei sintomi respiratori in coloro che avevano una mutazione di classe III o IV rispetto a coloro che assumevano il placebo. Come atteso, il farmaco non era efficace nelle persone omozigoti per la mutazione F508del. La funzionalità polmonare
L’indice di “lavaggio polmonare”, la cui sigla è LCI2.5 (Lung Clearance Index) è un indice di funzione polmonare che indica quanti volumi polmonari sono necessari per “lavare” il polmone dall’azoto portando la sua concentrazione, che è circa dell’80% nell’aria contenuta nei polmoni a fine espirazione, a una concentrazione di azoto del 2,5%. Su questo sito ne abbiamo parlato qui.
Questo indice del “lavaggio” dell’azoto polmonare è più sensibile rispetto ad altri parametri nel rilevare la presenza di ostruzione delle piccole vie aeree (small airway disease), che per prime si danneggiano nella FC ma anche con il fumo di sigaretta.
Potenziatori a confronto: icenticaftor e ivacaftor (Kalydeco) Visti i promettenti risultati ottenuti dalle prime analisi, è stato fatto un confronto tra icenticaftor e il più noto potenziatore ivacaftor, sviluppato dall’azienda farmaceutiva Vertex e in commercio con il nome di Kalydeco.
Il vantaggio ottenuto da icenticaftor è da considerarsi decisamente inferiore se lo si confronta con quello ottenuto da ivacaftor nelle persone con FC e una mutazione G551D o altre mutazioni di gating. Tuttavia occorre tener conto che, nello studio con icenticaftor, erano solo due le persone ad avere una mutazione di gating.
Se invece confrontiamo i risultati ottenuti da icenticaftor con quelli ottenuti da ivacaftor in 38 persone con FC con la mutazione 3849+10kbC>T o D1152H, entrambe a funzione residua, l’effetto di ivacaftor è inferiore sia per la riduzione di LCI2.5 (- 0,68) che per l’aumento del FEV1 (+2,7 punti di percentuale predetta). Invece l’effetto di riduzione del cloro sudorale è sovrapponibile per i due composti (-9,3 mmol/L).
Icenticaftor e il danno polmonare da fumo di sigaretta L’azienda Novartis si è dimostrata interessata anche all’effetto dei potenziatori nel danno polmonare prodotto da fumo di sigaretta. Nel 2012 i ricercatori dell’Università di Alabama hanno pubblicato i risultati di studi, fatti soprattutto in vitro, dai quali emerge che l’esposizione di cellule bronchiali umane al fumo di sigaretta produce una riduzione della funzione del trasporto del cloro, dipendente dalla proteina-canale CFTR, con conseguente riduzione del liquido sulla superficie epiteliale (airway surface liquid – ASL) e un aumento del muco.
Si è visto che questi effetti prodotti dal fumo sono reversibili con la somministrazione del potenziatore ivacaftor, che ripristina l’altezza del liquido sulla superficie epiteliale e il trasporto muco-ciliare. I ricercatori hanno inoltre dimostrato, in soggetti fumatori, che il comportamento elettrico della mucosa nasale (nasal potential difference – NPD) è indicativo di una ridotta funzione di CFTR, associata a un quadro clinico di bronchite cronica con tosse cronica e aumento delle secrezioni bronchiali. Questo quadro clinico corrisponde a una manifestazione fenotipica della malattia polmonare cronica ostruttiva (chronic obstructive pulmonary disease – COPD), una malattia molto comune attribuibile al fumo di sigaretta.
Lo stesso gruppo di ricercatori ha proposto successivamente uno studio pilota sull’efficacia di ivacaftor, somministrato per 2 settimane in 12 adulti con COPD e bronchite cronica. Il farmaco non è risultato in grado di aumentare significativamente il FEV1 né di migliorare la funzione di CFTR, valutata con la misura di NPD e il valore del cloro sudorale, benché entrambi questi due parametri si siano ridotti.
La bassa numerosità dei soggetti inclusi in questo studio e la breve durata della somministrazione del farmaco rendono poco appropriate le conclusioni sugli effetti di ivacaftor nei soggetti con COPD. Novartis ha riproposto uno studio di fase 2 in 92 persone con COPD moderata-severa (FEV1 80-30% predetto) e bronchite cronica, suddivisi casualmente in chi assumeva per 1 mese l’icenticaftor (300 mg x 2/giorno) o il placebo.
Dai dati raccolti sembra non esserci una riduzione significativa in LCI2.5, considerata la principale misura di efficacia, mentre aumenta significativamente il valore di FEV1 pre- e post-broncodilatatore, rispettivamente di 50 e 60 mL, rispetto al placebo.
Inoltre, risultano significativamente ridotti il cloro sudorale di 5 mmol/L e il fibrinogeno, indice di infiammazione, mentre non è ridotta la proteina C reattiva, altro indice di infezione-infiammazione usato comunemente.
Prospettive future In conclusione, i risultati ottenuti dal potenziatore icenticaftor nei trial di fase 1 e 2, sia nelle persone con fibrosi cistica che in quelle con COPD e bronchite cronica, sono da considerarsi interessanti poiché è stato registrato un impatto positivo in entrambe le patologie. I trial di fase 3 dovranno confermare il profilo di efficacia e sicurezza del farmaco e lo spazio terapeutico di questo nuovo potenziatore, che potrebbe rappresentare un effettivo concorrente dei modulatori prodotti e proposti da Vertex Pharmaceuticals.
Icenticaftor, un promettente potenziatore di CFTR per il trattamento della fibrosi cistica e della broncopneumopatia cronica ostruttiva
Il farmaco icenticaftor (QBW251) è un potenziatore sviluppato da Novartis utilizzando la metodologia dello screening ad alta efficienza (high-throughput screening), che indaga centinaia di migliaia di farmaci noti. Con l’uso di questa tecnologia sono stati identificati anche gli altri modulatori della proteina CFTR.
High-throughput screening
Questo metodo prevede l’uso di cellule coltivate in laboratorio e messe a contatto con i numerosi farmaci noti disponibili. Se uno di questi farmaci è attivo sulla proteina CFTR, si ha un flusso di cloro dall’interno all’esterno della cellula che attiva una sostanza fluorescente, la quale dà il segnale di attività. Il composto valutato come efficace in questo primo passaggio viene ulteriormente studiato in laboratorio per la sua funzione di trasporto del cloro in cellule bronchiali umane. Se il composto conferma la sua efficacia, viene valutato, insieme ad altri farmaci della stessa famiglia, per le sue caratteristiche di farmacocinetica e di sicurezza in animali.
Si arriva così agli studi clinici nelle persone con fibrosi cistica (FC). Grazie allo screening ad alta efficienza, è stato possibile abbreviare i tempi per l’identificazione di nuovi farmaci, anche se i loro precisi meccanismi d’azione rimangono non noti.
Studi di farmacocinetica: l’effetto di icenticaftor sull’organismo
Il potenziatore icenticaftor è stato studiato per approfondire la sua farmacocinetica, cioè per il suo effetto sull’organismo, a diversi dosaggi e gli effetti collaterali nei soggetti sani e nelle persone con fibrosi cistica con mutazioni di classe III e IV. Queste classi corrispondono, rispettivamente, alle mutazioni con un difetto di apertura del canale del cloro (gating) e a quelle a funzione residua, che si associano mediamente a normale funzione digestiva e a un danno polmonare più lieve.
I risultati su icenticaftor sono stati riportati in uno studio pubblicato recentemente.
Gli effetti collaterali
Non sono stati identificati effetti collaterali che avrebbero portato a sospensione temporanea o definitiva del farmaco con i diversi dosaggi utilizzati.
Il dosaggio
La dose di 150 o 450 mg, somministrata due volte al giorno per 2 settimane è stata confrontata al placebo in 22 persone con FC con una mutazione di classe IV (R117H, D1152H, R334W, R352Q, R347H), in 2 persone con FC con una mutazione di classe III (S549N) e in 25 persone con FC omozigoti per la mutazione F508del.
Solo il dosaggio di 450 mg due volte al giorno è risultato efficace: il farmaco ha prodotto una riduzione media dell’indice di “lavaggio” dell’azoto polmonare (LCI2.5) di 1,13 (riduzione di circa il 10%) e del cloro sudorale di 8,4 mmol/L. Inoltre, è stato registrato un aumento medio di FEV1 di 6,5 punti di percentuale predetta e un miglioramento dei sintomi respiratori in coloro che avevano una mutazione di classe III o IV rispetto a coloro che assumevano il placebo. Come atteso, il farmaco non era efficace nelle persone omozigoti per la mutazione F508del.
La funzionalità polmonare
L’indice di “lavaggio polmonare”, la cui sigla è LCI2.5 (Lung Clearance Index) è un indice di funzione polmonare che indica quanti volumi polmonari sono necessari per “lavare” il polmone dall’azoto portando la sua concentrazione, che è circa dell’80% nell’aria contenuta nei polmoni a fine espirazione, a una concentrazione di azoto del 2,5%. Su questo sito ne abbiamo parlato qui.
Questo indice del “lavaggio” dell’azoto polmonare è più sensibile rispetto ad altri parametri nel rilevare la presenza di ostruzione delle piccole vie aeree (small airway disease), che per prime si danneggiano nella FC ma anche con il fumo di sigaretta.
Potenziatori a confronto: icenticaftor e ivacaftor (Kalydeco)
Visti i promettenti risultati ottenuti dalle prime analisi, è stato fatto un confronto tra icenticaftor e il più noto potenziatore ivacaftor, sviluppato dall’azienda farmaceutiva Vertex e in commercio con il nome di Kalydeco.
Il vantaggio ottenuto da icenticaftor è da considerarsi decisamente inferiore se lo si confronta con quello ottenuto da ivacaftor nelle persone con FC e una mutazione G551D o altre mutazioni di gating. Tuttavia occorre tener conto che, nello studio con icenticaftor, erano solo due le persone ad avere una mutazione di gating.
Se invece confrontiamo i risultati ottenuti da icenticaftor con quelli ottenuti da ivacaftor in 38 persone con FC con la mutazione 3849+10kbC>T o D1152H, entrambe a funzione residua, l’effetto di ivacaftor è inferiore sia per la riduzione di LCI2.5 (- 0,68) che per l’aumento del FEV1 (+2,7 punti di percentuale predetta). Invece l’effetto di riduzione del cloro sudorale è sovrapponibile per i due composti (-9,3 mmol/L).
Icenticaftor e il danno polmonare da fumo di sigaretta
L’azienda Novartis si è dimostrata interessata anche all’effetto dei potenziatori nel danno polmonare prodotto da fumo di sigaretta. Nel 2012 i ricercatori dell’Università di Alabama hanno pubblicato i risultati di studi, fatti soprattutto in vitro, dai quali emerge che l’esposizione di cellule bronchiali umane al fumo di sigaretta produce una riduzione della funzione del trasporto del cloro, dipendente dalla proteina-canale CFTR, con conseguente riduzione del liquido sulla superficie epiteliale (airway surface liquid – ASL) e un aumento del muco.
Si è visto che questi effetti prodotti dal fumo sono reversibili con la somministrazione del potenziatore ivacaftor, che ripristina l’altezza del liquido sulla superficie epiteliale e il trasporto muco-ciliare. I ricercatori hanno inoltre dimostrato, in soggetti fumatori, che il comportamento elettrico della mucosa nasale (nasal potential difference – NPD) è indicativo di una ridotta funzione di CFTR, associata a un quadro clinico di bronchite cronica con tosse cronica e aumento delle secrezioni bronchiali. Questo quadro clinico corrisponde a una manifestazione fenotipica della malattia polmonare cronica ostruttiva (chronic obstructive pulmonary disease – COPD), una malattia molto comune attribuibile al fumo di sigaretta.
Lo stesso gruppo di ricercatori ha proposto successivamente uno studio pilota sull’efficacia di ivacaftor, somministrato per 2 settimane in 12 adulti con COPD e bronchite cronica. Il farmaco non è risultato in grado di aumentare significativamente il FEV1 né di migliorare la funzione di CFTR, valutata con la misura di NPD e il valore del cloro sudorale, benché entrambi questi due parametri si siano ridotti.
La bassa numerosità dei soggetti inclusi in questo studio e la breve durata della somministrazione del farmaco rendono poco appropriate le conclusioni sugli effetti di ivacaftor nei soggetti con COPD.
Novartis ha riproposto uno studio di fase 2 in 92 persone con COPD moderata-severa (FEV1 80-30% predetto) e bronchite cronica, suddivisi casualmente in chi assumeva per 1 mese l’icenticaftor (300 mg x 2/giorno) o il placebo.
Dai dati raccolti sembra non esserci una riduzione significativa in LCI2.5, considerata la principale misura di efficacia, mentre aumenta significativamente il valore di FEV1 pre- e post-broncodilatatore, rispettivamente di 50 e 60 mL, rispetto al placebo.
Inoltre, risultano significativamente ridotti il cloro sudorale di 5 mmol/L e il fibrinogeno, indice di infiammazione, mentre non è ridotta la proteina C reattiva, altro indice di infezione-infiammazione usato comunemente.
Prospettive future
In conclusione, i risultati ottenuti dal potenziatore icenticaftor nei trial di fase 1 e 2, sia nelle persone con fibrosi cistica che in quelle con COPD e bronchite cronica, sono da considerarsi interessanti poiché è stato registrato un impatto positivo in entrambe le patologie. I trial di fase 3 dovranno confermare il profilo di efficacia e sicurezza del farmaco e lo spazio terapeutico di questo nuovo potenziatore, che potrebbe rappresentare un effettivo concorrente dei modulatori prodotti e proposti da Vertex Pharmaceuticals.