Gli approcci indipendenti dal genotipo per le persone con fibrosi cistica e mutazioni ancora orfane di terapia

La ricerca scientifica ha portato a grandi risultati nel campo della fibrosi cistica, basti pensare a quanto questa malattia sia cambiata negli anni. Rimane sicuramente ancora molto da fare, soprattutto per le persone che oggi non possono usare i modulatori – circa il 30% dei malati in Italia: la necessità di individuare una terapia anche per queste persone, pur senza dimenticare le altre, è prioritaria per la ricerca.
Gli approcci più promettenti in questo ambito sono quelli indipendenti dal genotipo, cioè potenzialmente efficaci per tutte le persone con FC, a prescindere dalle mutazioni nel gene CFTR. Tra queste ci sono: gli approcci di terapia molecolare (cioè la sostituzione o correzione del gene difettoso, oppure l’aggiunta di RNA messaggero di CFTR normale) e gli approcci di terapia farmacologica (che mirano a correggere il difetto di trasporto ionico e la disidratazione della superficie epiteliale).

Gli approcci di terapia molecolare: le terapie a mRNA

VX-522
Si tratta di una terapia molecolare per la fibrosi cistica, sviluppata da Vertex in collaborazione con Moderna. VX-522 fornisce alla cellula l’RNA messaggero (mRNA) di CFTR, una sorta di “libretto di istruzioni” necessario per sintetizzare la proteina CFTR normale. La sperimentazione clinica è in corso. VX-522 viene somministrato per inalazione.
Al momento la prima parte di studio sembra essersi conclusa, ma non sono ancora disponibili i dati raccolti. Queste prime informazioni sono fondamentali per stabilire la sicurezza e la tollerabilità di questa tipologia di trattamenti, ma non forniscono dati sufficienti per dimostrarne l’efficacia nelle persone con FC. Per questo, sono necessari studi con un numero maggiore di pazienti arruolati, come quelli di fase 2. Attualmente, l’arruolamento dei partecipanti e la data di inizio della fase successiva sono stati posticipati, ma non è stato reso noto il motivo. Sono molti i fattori che potrebbero rallentare le procedure: per esempio, potrebbe essere necessario modificare il regime di somministrazione della terapia.

ARCT-032
Sono stati resi disponibili da poco i risultati degli studi di fase 1 con ARCT-032, un preparato a base di mRNA di CFTR, per uso inalatorio, sviluppato da Arcturus Therapeutics. ARCT-032 si è dimostrato generalmente sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi. Nello studio di fase 1b il trattamento è stato testato su 4 soggetti con FC, dove si è visto un modesto aumento della FEV1 dopo due somministrazioni per inalazione. Bisogna ora proseguire negli studi per vedere se queste osservazioni preliminari vengono confermate e raggiungono una solidità statistica.

SPL84
Da menzionare anche gli studi portati avanti da SpliSense, un’azienda biofarmaceutica israeliana che sviluppa terapie basate sull’RNA per varie malattie polmonari tra cui la fibrosi cistica. Splisense ha avviato la sperimentazione clinica di fase 1/2 per SPL84, un oligonucleotide antisenso (ASO) in grado di correggere la mutazione di splicing 3849+10 Kb C>T. Si tratta in questo caso di una terapia mirata a una mutazione specifica, ma l’approccio merita qui di essere menzionato perché basato su un sistema che, se venisse confermata la sua efficacia, consentirebbe di essere velocemente adattato ad altre mutazioni. I dati preliminari della sperimentazione clinica mostrano la sicurezza del trattamento, ma non sono stati ancora resi noti i dati di efficacia. Nel frattempo, SpliSense sta già lavorando alle terapie per altre mutazioni, sia di splicing, sia di stop.

Gli approcci di terapia molecolare: le tecnologie di correzione genica

UK Respiratory Gene therapy consortium
Uno studio clinico di terapia molecolare sta reclutando persone con FC per testare l’efficacia di un approccio di correzione genica che veicolerà, all’interno delle cellule, l’intero gene CFTR grazie a particelle di origine virale, ossia virus opportunamente modificati in cui viene inserita l’informazione genetica. Il vettore virale viene deprivato dei geni essenziali per la replicazione: il virus non può quindi riprodursi nell’organismo (è reso innocuo) ma è ancora capace di trasferire il materiale genetico che contiene all’interno della cellula. I vettori virali si sono dimostrati sistemi di trasferimento genico sicuri ed efficienti e sono già usati in diverse applicazioni di terapia genica personalizzata, soprattutto contro i tumori.
La sperimentazione nasce da studi accademici condotti dal UK Respiratory Gene therapy consortium (organizzazione che riunisce i principali gruppi di ricerca in terapia genica del Regno Unito) e sono adesso portati avanti in collaborazione con l’azienda tedesca Boehringer. I primi risultati sono attesi per fine 2024; non c’è al momento certezza sulla data.

4D-710
Molto recentemente la ditta farmaceutica 4DMT ha ricevuto dalla FDA la designazione di farmaco per malattia pediatrica rara per 4D-710, un preparato per terapia genica per via aerosolica. I primi test condotti su un numero molto esiguo di persone con FC hanno suggerito miglioramenti nella funzione della proteina CFTR. Gli studi dovranno ora proseguire allargando la sperimentazione a un numero maggiore di persone in modo da poter fornire dati più sicuri sulla efficacia del trattamento.

Gli approcci di terapia farmacologica

Bersagli alternativi a CFTR: TMEM16A
Una strategia che merita di essere menzionata è quella portata avanti da una azienda biotecnologica chiamata Enterprise Therapeutics. L’obiettivo di questa azienda è lo sviluppo di farmaci in grado di correggere il difetto di base della fibrosi cistica, attraverso la modulazione di bersagli diversi dalla proteina CFTR. Nel 2020 un composto da loro identificato è stato acquisito da Roche, al fine di proseguirne lo sviluppo clinico. Il composto agisce potenziando l’attività di una proteina simile a CFTR chiamata TMEM16A. La stimolazione di TMEM16A potrebbe mitigare gli effetti della ridotta attività di CFTR nelle cellule delle persone con FC. È stato annunciato l’inizio del reclutamento, ma non si hanno dati sul suo stato di avanzamento.

Bersagli alternativi a CFTR: ENaC
I ricercatori di Enterprise Therapeutics hanno anche sviluppato un composto che inibisce il canale del sodio ENaC. Il composto è entrato da poco in fase di sperimentazione clinica. La proteina ENaC è coinvolta nella principale via di riassorbimento di sodio, e di conseguenza di acqua, presente nelle vie aeree. Quando il riassorbimento di sodio è eccessivo, o non è controbilanciato dalla secrezione di cloruro attraverso CFTR, anche l’acqua che viene riassorbita è troppa. Ne consegue che la superficie dell’epitelio delle vie aeree tende a disidratarsi, cioè ad “asciugarsi”. Per questo motivo, il muco e i batteri, in esso imprigionati, ristagnano nelle vie aeree nelle persone con FC. Inibendo ENaC (con il nuovo composto in via di sviluppo) si potrebbe ristabilire la corretta “salute” dell’epitelio.
Il reclutamento dei pazienti è stato aperto e recentemente è stato annunciato l’inizio della fase di test clinici.

Questo elenco è solamente una parte di quanto la ricerca sta facendo per risolvere i difetti molecolari alla base della fibrosi cistica. Tutti noi ricercatori stiamo lavorando al meglio delle nostre capacità per arrivare il prima possibile a una terapia mirata alla correzione del difetto di base, efficace per le mutazioni ancora orfane di trattamento. Il percorso della ricerca però non è lineare e molte volte impariamo meglio dai nostri errori che dai primi risultati positivi. Nel frattempo non bisogna dimenticare tutti i passi avanti fatti in ambito clinico grazie ai nuovi farmaci che trattano l’infiammazione, le infezioni, il malassorbimento intestinale. Riuscire a tenere sotto controllo questi aspetti è importantissimo: è grazie a queste terapie che l’aspettativa e la qualità di vita delle persone con FC è significativamente aumentata.