È possibile eradicare la Stafilococco Meticillina-Resistente (MRSA) in fibrosi cistica?
15 Luglio 2019
Autore: Dr. Cesare Braggion, Direttore di “Orizzonti FC”, già direttore del Centro Fibrosi Cistica di Firenze e dirigente nel Centro FC di Verona
Lo Stafilococco aureo meticillino-resistente (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (MRSA) è un battere isolato dalle vie aeree degli individui con fibrosi cistica (FC). Nonostante lo si isoli nelle vie aeree da diversi anni disponiamo di pochi dati su quanti individui con FC hanno le colture positive per questo battere. Gli unici dati sono quelli del Registro USA (www.cff.org): circa il 25% dei soggetti con fibrosi cistica hanno almeno una coltura dell’espettorato o del tampone faringeo positiva per lo MRSA; i registri europeo ed italiano non riportano invece dati sulla prevalenza di questo battere. Se si considera la casistica del Centro di Firenze (339 soggetti con FC nel 2017), il 13% dei soggetti aveva almeno una coltura dell’espettorato o del tampone faringeo positiva per MRSA (www.fibrosicisticatoscana.org).
I dati sull’impatto dell’infezione persistente da MRSA sono di tipo retrospettivo e derivano tutti dal Registro USA: all’infezione persistente da parte di MRSA negli individui con FC si associava un maggior declino della funzione respiratoria ed un maggiore rischio di morte (1).
Le conoscenze sull’eradicazione di batteri con antibiotici derivano dall’esperienza su un battere isolato molto più frequentemente nelle colture di espettorato o di tampone faringeo, Pseudomonas aeruginosa (PA). Inizialmente PA, che si isola dalle vie aeree, è ambientale, spesso incostante ed eradicabile con la terapia antibiotica. La persistenza di PA nell’ambiente polmonare si accompagna a una modificazione delle caratteristiche genetiche e morfologiche (fenotipo mucoide) del battere, che forma colonie protette da un biofilm di alginato: da questo momento in poi non è più eradicabile con gli antibiotici e diventa persistente (infezione cronica), associandosi a peggioramento clinico. Ritardare questa fase è diventata perciò una strategia terapeutica ampiamente utilizzata, da quando è stato dimostrato che nella maggior parte degli individui che hanno una prima o una nuova infezione da PA, questo battere può essere eradicato con l’uso di antibiotici per via inalatoria, da soli o associati ad antibiotici somministrati per os.
I fenomeni di modificazione del patrimonio genetico e delle caratteristiche morfologiche riguardano anche gli altri batteri o miceti, che si possono isolare nelle vie aeree. Esiste perciò il razionale di eradicare con gli antibiotici i batteri alla loro prima o precoce comparsa allo scopo di ritardare la loro infezione persistente, cronica, quando vi sono evidenze che la cronicità si associa a peggioramento della malattia polmonare. Questo razionale è stato applicato anche per MRSA.
Esistono osservazioni su casistiche monocentriche e caratterizzate da un numero limitato di casi che hanno evidenziato che l’eradicazione di MRSA era possibile. Questa strategia è diventata oggetto di progetti di ricerca randomizzati e controllati in due casi, uno studio americano (2) e uno studio italiano (3), pubblicato quest’anno e finanziato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica (Progetto FFC 20/2012). Entrambi gli studi confrontavano due gruppi d’individui con FC: un gruppo di soggetti che presentavano una prima o una nuova positività alla coltura dell’espettorato o del tampone faringeo per MRSA, che è stato trattato con una coppia di antibiotici (gruppo con trattamento eradicante); nell’altro gruppo di soggetti, che presentavano allo stesso modo una nuova o prima infezione da MRSA, non veniva prescritta una terapia antibiotica eradicante ma gli individui venivano osservati per lo stesso periodo di tempo soprattutto per mettere in evidenza i risultati delle colture (gruppo di controllo). Poiché nella maggior parte dei ceppi di MRSA della prima infezione si tratta di batteri ambientali facilmente diffusibili tra soggetti, per evitare che un individuo si comportasse come un portatore del battere nelle narici o sulla cute, facilitando l’infezione ripetuta e persistente per sé e per gli altri, questi due studi hanno applicato nei soggetti trattati, oltre alla terapia antibiotica, anche misure di disinfezione della cute o delle narici o degli oggetti domestici. Lo studio americano applicava una disinfezione più sistematica e prolungata con clorodixina di cute, cavo orale, oggetti domestici e con crema a base di mupirocina delle narici; lo studio italiano applicava solo quest’ultima misura. Entrambi gli studi utilizzavano una coppia di antibiotici somministrati per via orale per 2 o 3 settimane, rispettivamente nello studio americano e italiano. I criteri di eradicazione erano diversi nei due studi: scomparsa di MRSA nella coltura eseguita dopo 1 mese o scomparsa di MRSA in 3 colture in un periodo di 6 mesi, rispettivamente nello studio americano ed italiano. Entrambi gli studi dimostravano che MRSA era eradicabile con la terapia ma per limitazioni nel disegno dello studio o nella numerosità della casistica arruolata non si arrivava a una conclusione certa che la strategia eradicante era efficace nell’eliminare il battere dalle colture delle vie aeree per un periodo di tempo di 3-6 mesi. L’eradicazione di MRSA è perciò possibile, ma rimane ancora da dimostrare nei suoi effetti microbiologici (negatività delle colture per 6 mesi?) e nei suoi effetti clinici (impatto positivo sul declino della funzione polmonare e sulla mortalità?) (4).
Per rispondere ai quesiti sollevati possiamo concludere nel modo seguente: 1) una terapia eradicante per MRSA esiste, è stata proposta ed è risultata ben tollerata; 2) non disponiamo però di evidenze conclusive sulla efficacia della terapia eradicante e abbiamo bisogno di studi randomizzati e controllati allo scopo di dimostrare che gli schemi di terapia antibiotica applicati ottengono l’eradicazione prolungata (almeno 6 mesi) di MRSA; 3) nei singoli casi occorre che il medico del Centro, considerando l’insieme dei dati clinici, decida se fare una terapia eradicante, che ha un razionale, o osservi nel tempo se la positività per MRSA sia ricorrente o meno e quale impatto clinico essa determini nel singolo individuo.
1) Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, et al. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA 2010; 303:2386-92 2) Muhlebach MS, Beckett V, Popowitch E, et al. Microbiological efficacy of early MRSA treatment in cystic fibrosis in a randomised controlled trial. Thorax 2017; 72:318-326 3) Dolce D, Neri S, Grisotto L, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus eradication in cystic fibrosis patients: a randomized multicentric study. PLoS One 2019; 14:e0213497 4) Lo DK, Muhlebach MS, Smyth AR. Intervention for the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in people with cystic fibrosis. Cochrane Satabase Syst Rev 2018; 7:CD009650
È possibile eradicare la Stafilococco Meticillina-Resistente (MRSA) in fibrosi cistica?
Lo Stafilococco aureo meticillino-resistente (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (MRSA) è un battere isolato dalle vie aeree degli individui con fibrosi cistica (FC). Nonostante lo si isoli nelle vie aeree da diversi anni disponiamo di pochi dati su quanti individui con FC hanno le colture positive per questo battere. Gli unici dati sono quelli del Registro USA (www.cff.org): circa il 25% dei soggetti con fibrosi cistica hanno almeno una coltura dell’espettorato o del tampone faringeo positiva per lo MRSA; i registri europeo ed italiano non riportano invece dati sulla prevalenza di questo battere. Se si considera la casistica del Centro di Firenze (339 soggetti con FC nel 2017), il 13% dei soggetti aveva almeno una coltura dell’espettorato o del tampone faringeo positiva per MRSA (www.fibrosicisticatoscana.org).
I dati sull’impatto dell’infezione persistente da MRSA sono di tipo retrospettivo e derivano tutti dal Registro USA: all’infezione persistente da parte di MRSA negli individui con FC si associava un maggior declino della funzione respiratoria ed un maggiore rischio di morte (1).
Le conoscenze sull’eradicazione di batteri con antibiotici derivano dall’esperienza su un battere isolato molto più frequentemente nelle colture di espettorato o di tampone faringeo, Pseudomonas aeruginosa (PA). Inizialmente PA, che si isola dalle vie aeree, è ambientale, spesso incostante ed eradicabile con la terapia antibiotica. La persistenza di PA nell’ambiente polmonare si accompagna a una modificazione delle caratteristiche genetiche e morfologiche (fenotipo mucoide) del battere, che forma colonie protette da un biofilm di alginato: da questo momento in poi non è più eradicabile con gli antibiotici e diventa persistente (infezione cronica), associandosi a peggioramento clinico. Ritardare questa fase è diventata perciò una strategia terapeutica ampiamente utilizzata, da quando è stato dimostrato che nella maggior parte degli individui che hanno una prima o una nuova infezione da PA, questo battere può essere eradicato con l’uso di antibiotici per via inalatoria, da soli o associati ad antibiotici somministrati per os.
I fenomeni di modificazione del patrimonio genetico e delle caratteristiche morfologiche riguardano anche gli altri batteri o miceti, che si possono isolare nelle vie aeree. Esiste perciò il razionale di eradicare con gli antibiotici i batteri alla loro prima o precoce comparsa allo scopo di ritardare la loro infezione persistente, cronica, quando vi sono evidenze che la cronicità si associa a peggioramento della malattia polmonare. Questo razionale è stato applicato anche per MRSA.
Esistono osservazioni su casistiche monocentriche e caratterizzate da un numero limitato di casi che hanno evidenziato che l’eradicazione di MRSA era possibile. Questa strategia è diventata oggetto di progetti di ricerca randomizzati e controllati in due casi, uno studio americano (2) e uno studio italiano (3), pubblicato quest’anno e finanziato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica (Progetto FFC 20/2012). Entrambi gli studi confrontavano due gruppi d’individui con FC: un gruppo di soggetti che presentavano una prima o una nuova positività alla coltura dell’espettorato o del tampone faringeo per MRSA, che è stato trattato con una coppia di antibiotici (gruppo con trattamento eradicante); nell’altro gruppo di soggetti, che presentavano allo stesso modo una nuova o prima infezione da MRSA, non veniva prescritta una terapia antibiotica eradicante ma gli individui venivano osservati per lo stesso periodo di tempo soprattutto per mettere in evidenza i risultati delle colture (gruppo di controllo). Poiché nella maggior parte dei ceppi di MRSA della prima infezione si tratta di batteri ambientali facilmente diffusibili tra soggetti, per evitare che un individuo si comportasse come un portatore del battere nelle narici o sulla cute, facilitando l’infezione ripetuta e persistente per sé e per gli altri, questi due studi hanno applicato nei soggetti trattati, oltre alla terapia antibiotica, anche misure di disinfezione della cute o delle narici o degli oggetti domestici. Lo studio americano applicava una disinfezione più sistematica e prolungata con clorodixina di cute, cavo orale, oggetti domestici e con crema a base di mupirocina delle narici; lo studio italiano applicava solo quest’ultima misura. Entrambi gli studi utilizzavano una coppia di antibiotici somministrati per via orale per 2 o 3 settimane, rispettivamente nello studio americano e italiano. I criteri di eradicazione erano diversi nei due studi: scomparsa di MRSA nella coltura eseguita dopo 1 mese o scomparsa di MRSA in 3 colture in un periodo di 6 mesi, rispettivamente nello studio americano ed italiano. Entrambi gli studi dimostravano che MRSA era eradicabile con la terapia ma per limitazioni nel disegno dello studio o nella numerosità della casistica arruolata non si arrivava a una conclusione certa che la strategia eradicante era efficace nell’eliminare il battere dalle colture delle vie aeree per un periodo di tempo di 3-6 mesi. L’eradicazione di MRSA è perciò possibile, ma rimane ancora da dimostrare nei suoi effetti microbiologici (negatività delle colture per 6 mesi?) e nei suoi effetti clinici (impatto positivo sul declino della funzione polmonare e sulla mortalità?) (4).
Per rispondere ai quesiti sollevati possiamo concludere nel modo seguente: 1) una terapia eradicante per MRSA esiste, è stata proposta ed è risultata ben tollerata; 2) non disponiamo però di evidenze conclusive sulla efficacia della terapia eradicante e abbiamo bisogno di studi randomizzati e controllati allo scopo di dimostrare che gli schemi di terapia antibiotica applicati ottengono l’eradicazione prolungata (almeno 6 mesi) di MRSA; 3) nei singoli casi occorre che il medico del Centro, considerando l’insieme dei dati clinici, decida se fare una terapia eradicante, che ha un razionale, o osservi nel tempo se la positività per MRSA sia ricorrente o meno e quale impatto clinico essa determini nel singolo individuo.
1) Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, et al. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA 2010; 303:2386-92
2) Muhlebach MS, Beckett V, Popowitch E, et al. Microbiological efficacy of early MRSA treatment in cystic fibrosis in a randomised controlled trial. Thorax 2017; 72:318-326
3) Dolce D, Neri S, Grisotto L, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus eradication in cystic fibrosis patients: a randomized multicentric study. PLoS One 2019; 14:e0213497
4) Lo DK, Muhlebach MS, Smyth AR. Intervention for the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in people with cystic fibrosis. Cochrane Satabase Syst Rev 2018; 7:CD009650