Diabete in fibrosi cistica: un problema terapeutico ancora aperto
17 Luglio 2020
Autore: Dr. Laura Minicucci, Commissione Medica FFC
Ricerca di strade alternative all’insulina: attese sui nuovi modulatori di CFTR; ipotesi dell’ormone GLP-1.
L’alterato metabolismo degli zuccheri (cystic fibrosis-related diabetes – CFRD) è la più comune complicanza clinica della fibrosi cistica e, se non correttamente gestita, ha un impatto negativo importante sulla malattia di base anche negli stadi più precoci di evoluzione. La frequenza di CFRD è crescente proporzionalmente all’età, essendone affetto circa il 30% dei pazienti adulti, con prevalenza più elevata nei portatori delle prime tre classi di mutazioni associate a insufficienza pancreatica. CFRD è caratterizzato da quadri clinici progressivi a partire da una condizione di alterata tolleranza al glucosio (IG), caratterizzata da glicemia normale a digiuno ma elevata dopo carico alimentare, fino al quadro conclamato di Diabete Mellito, con elevati valori di glicemia anche a digiuno e perdita di zucchero nelle urine (glicosuria).
CFRD è un diabete di tipo secondario, perchè è conseguenza della condizione patologica del tessuto pancreatico produttore di insulina e glucagone, fattori deputati alla regolazione del metabolismo glucidico. Questo tessuto viene danneggiato da una fibrosi progressiva che sostituisce dapprima le cellule dette esocrine (quelle produttrici di enzimi), non funzionanti per il difetto della proteina CFTR, e poi anche quelle endocrine responsabili di insulina e glucagone.
In particolare, la carenza di insulina è il maggior fattore causale per la comparsa di CFRD, anche se sono da considerare come concause il malfunzionamento della proteina CFTR, probabilmente riguardante anche le cellule endocrine, l’aumento della resistenza periferica all’ormone causata dall’infiammazione cronica persistente e, associata all’alterata digestione, la difettosa azione degli ormoni del tubo gastroenterico sulla secrezione di insulina.
Le più recenti linee guida internazionali, per definire i criteri di trattamento di CFRD, risalgono al 2011 e considerano l’insulina somministrata per via sottocutanea in tempi anche precoci dell’evoluzione della complicanza, come la terapia di elezione. Molto tempo quindi è passato dalle ultime indicazioni internazionali sull’argomento e gli autori di un recente lavoro (Ricercatori e Clinici di tre università del Texas negli USA) hanno voluto riconsiderare la questione, alla luce di esperienze cliniche pubblicate, per discutere nuovamente la possibilità di trovare terapie che siano alternative all’insulina (1).
Viene fatta quindi menzione al ruolo dei modulatori della CFTR, che andrebbero a correggere direttamente l’attività delle cellule endocrine pancreatiche. Studi recenti suggeriscono questa possibilità non solo nella popolazione pediatrica FC in cui viene documentata un’azione preventiva sulla lesione cellulare, ma anche, in singoli casi, in adulti con quadri di CFRD già conclamati. L’attenzione degli autori però si sofferma soprattutto sugli studi effettuati, anche in epoca non recente, sul possibile uso dell’ormone di GLP-1 (glucagon like peptide, peptide simil-glucagone). È questo un composto utilizzato in altre forme di diabete (soprattutto il diabete tipo 2), che viene secreto dalle cellule intestinali in risposta allo stimolo portato dal passaggio degli alimenti, e che stimola a sua volta la produzione di insulina. GLP-1 è secreto in misura inadeguata nei pazienti FC anche prima della comparsa della condizione di intolleranza al glucosio, venendo a mancare un corretto svuotamento gastrico e un completo assorbimento dei grassi, principali fattori favorenti la secrezione di GLP-1. GPL-1 potrebbe quindi essere somministrato come terapia sostitutiva in quei pazienti in fase di diabete non ancora conclamato, in cui le cellule secretrici di insulina sono in grado di produrla, ma mancano di uno stimolo sufficiente per farlo.
Poiché oggi il GPL-1 è disponibile sotto forma di preparazioni che prevedono, naturalmente in base al quadro clinico, anche una sola somministrazione settimanale per via sottocutanea, potrebbe essere più tollerabile dell’insulina quotidiana da parte del soggetto con FC. Ma andrebbe attentamente valutato in pazienti che spesso hanno esigenze cliniche e dietetiche differenti da quelle proprie di altri tipi di diabete. Per esempio, l’ormone GLP-1 riduce il senso di appetito in quanto rallenta la velocità di svuotamento dello stomaco: in genere questo porta a un contenimento del peso corporeo, che è obbiettivo utile da raggiungere nel diabete tipo 1 e 2, ma non condivisibile nella maggior parte dei pazienti FC.
Questa breve rassegna ha comunque il pregio di riproporre il tema delle terapie alternative all’insulina a fronte della complicanza CFRD, tema non molto considerato negli ultimi anni, suggerendo la necessità di studi clinici controllati nei soggetti FC, che sfruttino le nuove conoscenze (vedi farmaci modulatori di CFTR) e quelle derivanti da altri tipi di diabete.
1) Leonardo Pozo, Fatimah Bello, Yamely Mendez, Salim Surani Cystic fibrosis-related diabetes: The unmet need World J Diabetes 2020 June 15; 11(6): 213-217
Diabete in fibrosi cistica: un problema terapeutico ancora aperto
Ricerca di strade alternative all’insulina: attese sui nuovi modulatori di CFTR; ipotesi dell’ormone GLP-1.
L’alterato metabolismo degli zuccheri (cystic fibrosis-related diabetes – CFRD) è la più comune complicanza clinica della fibrosi cistica e, se non correttamente gestita, ha un impatto negativo importante sulla malattia di base anche negli stadi più precoci di evoluzione. La frequenza di CFRD è crescente proporzionalmente all’età, essendone affetto circa il 30% dei pazienti adulti, con prevalenza più elevata nei portatori delle prime tre classi di mutazioni associate a insufficienza pancreatica. CFRD è caratterizzato da quadri clinici progressivi a partire da una condizione di alterata tolleranza al glucosio (IG), caratterizzata da glicemia normale a digiuno ma elevata dopo carico alimentare, fino al quadro conclamato di Diabete Mellito, con elevati valori di glicemia anche a digiuno e perdita di zucchero nelle urine (glicosuria).
CFRD è un diabete di tipo secondario, perchè è conseguenza della condizione patologica del tessuto pancreatico produttore di insulina e glucagone, fattori deputati alla regolazione del metabolismo glucidico. Questo tessuto viene danneggiato da una fibrosi progressiva che sostituisce dapprima le cellule dette esocrine (quelle produttrici di enzimi), non funzionanti per il difetto della proteina CFTR, e poi anche quelle endocrine responsabili di insulina e glucagone.
In particolare, la carenza di insulina è il maggior fattore causale per la comparsa di CFRD, anche se sono da considerare come concause il malfunzionamento della proteina CFTR, probabilmente riguardante anche le cellule endocrine, l’aumento della resistenza periferica all’ormone causata dall’infiammazione cronica persistente e, associata all’alterata digestione, la difettosa azione degli ormoni del tubo gastroenterico sulla secrezione di insulina.
Le più recenti linee guida internazionali, per definire i criteri di trattamento di CFRD, risalgono al 2011 e considerano l’insulina somministrata per via sottocutanea in tempi anche precoci dell’evoluzione della complicanza, come la terapia di elezione. Molto tempo quindi è passato dalle ultime indicazioni internazionali sull’argomento e gli autori di un recente lavoro (Ricercatori e Clinici di tre università del Texas negli USA) hanno voluto riconsiderare la questione, alla luce di esperienze cliniche pubblicate, per discutere nuovamente la possibilità di trovare terapie che siano alternative all’insulina (1).
Viene fatta quindi menzione al ruolo dei modulatori della CFTR, che andrebbero a correggere direttamente l’attività delle cellule endocrine pancreatiche. Studi recenti suggeriscono questa possibilità non solo nella popolazione pediatrica FC in cui viene documentata un’azione preventiva sulla lesione cellulare, ma anche, in singoli casi, in adulti con quadri di CFRD già conclamati. L’attenzione degli autori però si sofferma soprattutto sugli studi effettuati, anche in epoca non recente, sul possibile uso dell’ormone di GLP-1 (glucagon like peptide, peptide simil-glucagone). È questo un composto utilizzato in altre forme di diabete (soprattutto il diabete tipo 2), che viene secreto dalle cellule intestinali in risposta allo stimolo portato dal passaggio degli alimenti, e che stimola a sua volta la produzione di insulina. GLP-1 è secreto in misura inadeguata nei pazienti FC anche prima della comparsa della condizione di intolleranza al glucosio, venendo a mancare un corretto svuotamento gastrico e un completo assorbimento dei grassi, principali fattori favorenti la secrezione di GLP-1. GPL-1 potrebbe quindi essere somministrato come terapia sostitutiva in quei pazienti in fase di diabete non ancora conclamato, in cui le cellule secretrici di insulina sono in grado di produrla, ma mancano di uno stimolo sufficiente per farlo.
Poiché oggi il GPL-1 è disponibile sotto forma di preparazioni che prevedono, naturalmente in base al quadro clinico, anche una sola somministrazione settimanale per via sottocutanea, potrebbe essere più tollerabile dell’insulina quotidiana da parte del soggetto con FC. Ma andrebbe attentamente valutato in pazienti che spesso hanno esigenze cliniche e dietetiche differenti da quelle proprie di altri tipi di diabete. Per esempio, l’ormone GLP-1 riduce il senso di appetito in quanto rallenta la velocità di svuotamento dello stomaco: in genere questo porta a un contenimento del peso corporeo, che è obbiettivo utile da raggiungere nel diabete tipo 1 e 2, ma non condivisibile nella maggior parte dei pazienti FC.
Questa breve rassegna ha comunque il pregio di riproporre il tema delle terapie alternative all’insulina a fronte della complicanza CFRD, tema non molto considerato negli ultimi anni, suggerendo la necessità di studi clinici controllati nei soggetti FC, che sfruttino le nuove conoscenze (vedi farmaci modulatori di CFTR) e quelle derivanti da altri tipi di diabete.
1) Leonardo Pozo, Fatimah Bello, Yamely Mendez, Salim Surani Cystic fibrosis-related diabetes: The unmet need World J Diabetes 2020 June 15; 11(6): 213-217