Prima domanda
Buonasera. Ho letto oggi di una terapia farmacologica personalizzata iniziata da alcuni giorni su una piccola paziente di nome Camilla seguita al Meyer di Firenze (ilfattoquotidiano.it). Vorrei sapere se avete informazioni sulle mutazioni della bimba e quale farmaco off label le viene somministrato. Grazie mille.
Seconda domanda
Buongiorno, qualche mese fa lessi con molto interesse il vostro articolo su Progressi di Ricerca Task Force europea per accelerare l’accesso alle cure in fibrosi cistica e proprio in questi giorni c’è la notizia riportata su vari notiziari in rete sul successo dell’aver trovato una rispondenza ad un farmaco (probabilmente Vertex in commercio) a mutazioni uniche e non testate in precedenza, che ha permesso la prescrivibilità off-label, seppur temporanea, a questo farmaco (presumo Orkambi, ma questi articoli non sono chiari). Innanzitutto complimenti a tutti i medici e ricercatori che si sono dedicati, oltre che a dare un enorme contributo alla ricerca, anche a cambiare
probabilmente la vita di una bimba. Suppongo che in questi giorni riceverete numerosissime richieste di chiarimenti su questa procedura, mi dispiace se contribuisco all’intasamento. Vorrei chiedervi,
innanzitutto, se questo risultato è connesso all’articolo pubblicato in Progressi di Ricerca riportato in precedenza. Inoltre, fatidica domanda, come può beneficiarne tutta la popolazione FC che non ha cura e, non di meno, anche quelli (pochi ma ci sono) che attualmente assumono uno di questi farmaci ma senza risultati sensibili come dovrebbe essere? Questo potrebbe permettere di ottenere prescrizioni off-label per particolari combinazioni di mutazioni su formulazioni di farmaci differenti (attualmente in commercio solo della Vertex)? Permetterebbe di dare la possibilità ad ogni centro di cura di studiare i propri pazienti con un mix di farmaci già in commercio (quindi sicuri) ma magari dosati ad hoc? Le domande sarebbero parecchie, e so che capite benissimo gli adulti che si trovano o in mancanza di cura o in situazioni in cui un singolo farmaco possa fare poco effetto rispetto ad un potenziale mix cui non può accedere perchè off-label, e la propria paura di perdere funzionalità respiratoria e tessuto polmonare ogni giorno che passa: sarebbe una beffa arrivare troppo tardi a soluzioni di questo tipo quando magari sarebbe già applicabile.
Grazie per la comprensione e mi scuso per essermi dilungato troppo. Cordiali saluti e buon lavoro come sempre, contiamo su di voi.
Terza domanda
Buongiorno, vi scrivo per chiedervi dei chiarimenti riguardo alla notizia appresa tramite social e tv di un nuovo farmaco che verrà somministrato ad una bimba (Camilla) con una mutazione rara. Per questa bimba sembra che si sono impegnati molti ricercatori per ottenere questo farmaco. Prima di tutto. Vi chiedo se posso avere precisazioni riguardo a questa notizia, sperando di non aver compreso bene e poi vorrei chiedervi come mai per me e per altri tantissimi pazienti con mutazioni rare non è ancora possibile fare nulla. Non vi nascondo la mia forte rabbia e delusione, lotto da 40 anni contro la mia fibrosi cistica, non c’è alcun farmaco genetico che possa assumere e nessuna speranza di averlo e non posso non chiedermi se ci siano malati più importanti e malati inutili. Mi scuso per lo sfogo ma ho bisogno di essere rassicurata da qualcuno, psicologicamente sopportare tutto questo è veramente difficile. Vi ringrazio e vi porgo cari saluti.
In questo periodo è circolata diffusamente nella stampa, su siti internet e in trasmissioni TV la notizia di cui riferiscono le domande pervenuteci: una bambina con fibrosi cistica che aveva una mutazione rara e poco conosciuta (il suo genotipo era F508del/G970D) ha potuto essere trattata con farmaci modulatori di CFTR a seguito di uno studio collaborativo tra alcuni importanti laboratori italiani, che ha riconosciuto il tipo di difetto di quella mutazione e la sua trattabilità con Kalydeco o con Orkambi. É stato deciso il trattamento con Orkambi, quindi con una combinazione di due farmaci modulatori (lumacaftor + ivacaftor) già in uso
per malati FC con doppia mutazione F508del e non con un farmaco di nuova costruzione, come lascerebbe intendere la terza domanda. Dopo pochi giorni di trattamento il test del sudore nella bambina ha riscontrato valori di cloro passati rapidamente dagli oltre 100 mEq/L di partenza a valori del tutto normali, a testimoniare che quel trattamento aveva normalizzato la funzione difettosa della proteina CFTR mutata.
Per capire meglio il senso di questa ricerca, suggeriamo di leggere un commento pubblicato su questo sito il 20 dicembre scorso, che fa riferimento ad una pubblicazione dedicata proprio a tale problema e sulla base del quale studio è stata decisa quella terapia (1).
La seconda domanda pone la questione più ampia, che riguarda la possibilità di poter testare l’eventuale efficacia di terapie del difetto di base FC oggi disponibili, su tessuti del soggetto che abbia mutazioni rare o poco conosciute, per le quali non vi siano indicazioni al trattamento basate su trial clinici già effettuati. Vi è questa iniziativa europea citata nella domanda e nel commento fatto su questo sito (2), che utilizza organoidi intestinali per questa personalizzazione della cura. Si tratta di microscopici organi, ottenuti con mini-biopsia da cellule staminali della mucosa rettale. Questi organoidi rispondono rigonfiandosi a sfera quando trattati con il farmaco candidato se questo è sicuramente attivo. Si tratta quindi di un test predittivo sulla possibile efficacia di un nuovo trattamento prima di cimentare il malato con tentativi diretti di cura, soprattutto quando siano in gioco mutazioni CFTR di cui poco sappiamo né sappiamo se siano
trattabili con farmaci specifici che la ricerca mette poco alla volta a disposizione. Il caso della bambina cui si riferiscono le domande sopra riportate ha seguito simile percorso, ma invece che agli organoidi intestinali ci si è rivolti a colture primarie di cellule della mucosa nasale, che si sono rivelate altrettanto efficaci nell’intento. Su queste si è riusciti a conoscere quale difetto dava la rara mutazione G970D e quindi la capacità di alcuni modulatori di CFTR a recuperare la funzione CFTR difettosa.
Raccogliendo il sentimento espresso nella terza domanda, che nulla sia oggi disponibile per i malati con mutazioni rare, bisogna pur dire che questo è un fronte diventato infuocato nella ricerca in fibrosi cistica. Le difficoltà da affrontare sono molte, sia perché molte sono le mutazioni rare di cui poco o nulla sappiamo e ciascuna di esse può essere molto diversa dalle altre, ciò che rende impossibile eseguire trial clinici classici, come si è potuto fare per mutazioni più comuni. Tuttavia, la strada della ricerca personalizzata, di cui abbiamo dato qui qualche cenno, potrebbe essere quella, almeno in parte, risolutiva. Vorremmo anche ricordare che la Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica ha investito parecchio negli ultimi anni sullo sviluppo di test predittivi, proprio per poter affrontare anche singoli casi con mutazioni rare, nel mentre è in corso un consistente progetto proprio dedicato al possibile trattamento di mutazioni rare (3).
1) I soggetti FC con mutazioni rare e poco conosciute possono trovare indicazioni al trattamento con modulatori CFTR disponibili, sulla base di studi predittivi in vitro su proprie cellule nasali. Progressi di Ricerca, 20 dicembre 2019
2) Task Force europea per accelerare l’accesso alle cure in fibrosi cistica. Progressi di ricerca, 16/09/2019
3) Progetto FFC#9/2019. Pedemonte N, et al. Mutazioni orfane presenti nei pazienti italiani con FC: caratterizzazione della risposta ai modulatori di CFTR e saggio della risposta agli inibitori di RNF5.
