La mutazione CFTR F508del è la più frequente nei pazienti affetti da fibrosi cistica anche se con percentuali diverse nelle varie popolazioni: circa il 90% dei pazienti FC negli Stati Uniti e il 60% in Europa ne è portatore di almeno una copia. I precedenti tentativi terapeutici basati su un correttore che permette alla proteina alterata di maturare e arrivare in membrana, associato a un potenziatore che ne aumenta l’attività a livello della membrana stessa (correttore lumacaftor e potenziatore ivacaftor presenti nel farmaco Orkambi), hanno mostrato una efficacia terapeutica solo parziale. In tempi recentissimi, però, la combinazione di due differenti correttori che agiscono con meccanismi diversi sulla proteina, uniti sempre allo stesso potenziatore, ha dimostrato l’efficacia significativa di questo nuovo approccio terapeutico: ad oggi, è già disponibile negli Stati Uniti una triplice combinazione prodotta dalla Società Farmaceutica Vertex (Trikafta composta dai correttori tezacaftor ed elaxacaftor insieme al potenziatore ivacaftor) per i pazienti con almeno una mutazione F508del. Da parte di altre industrie farmaceutiche sono in studio nuove molecole candidate a far parte di associazioni di composti, soprattutto con il ruolo di correttori. Una volta dimostratesi sicure ed efficaci, queste molecole si spera potranno ampliare le possibilità di intervenire sul difetto di base della malattia per i malati con mutazione F508del.
Gli autori di questo lavoro (realizzato in collaborazione fra clinici e ricercatori di base) riportano i dati di sicurezza ed efficacia riferiti al composto GLPG2737, un nuovo correttore della proteina CFTR, sintetizzato dall’Industria Farmaceutica Galapagos, i cui Ricercatori sono anche coautori di una recente pubblicazione (1). GLPG2737 è un nuovo correttore, tipo C2, di seconda generazione (2) e viene sperimentato come correttore da aggiungere a quello presente nel farmaco Orkambi (che si ritiene di tipo C1), in un trial clinico di fase 2. Nel precedente studio di fase 1 il nuovo correttore si era dimostrato ben tollerato come unica terapia in soggetti volontari sani.
Lo studio, chiamato Pelican, ha arruolato, nel periodo novembre 2017/aprile 2018, 22 pazienti con diagnosi accertata di malattia, portatori di due mutazioni F508del e in trattamento con Orkambi. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: in 14 pazienti è stato somministrato il farmaco in studio (gruppo A), in 8 pazienti è stato somministrato un composto inerte, come placebo (gruppo B). I due gruppi non differivano significativamente per le caratteristiche cliniche e anagrafiche, a eccezione della durata della terapia con Orkambi precedente all’avvio di GLPG2737 (più lungo nel gruppo A) e nei valori di funzionalità respiratoria di base (peggiore nel gruppo A). GLPG2737 o il placebo sono stati somministrati due volte al giorno per 28 giorni e sono stati raccolti dati riferiti alla sicurezza (emergenza di eventi avversi e comparsa di effetti collaterali riferibili a funzionalità epatica, cardiaca e stato nutrizionale) e all’efficacia (variazioni della concentrazione di cloro nel sudore, di FEV1% come indice di funzionalità respiratoria e della valutazione soggettiva di benessere respiratorio). Sono stati inoltre raccolti dati di farmacocinetica, relativi all’assorbimento e al metabolismo dei farmaci somministrati.
Tutti i soggetti arruolati, a eccezione di uno nel gruppo B, hanno portato a termine lo studio. Non ci sono state differenze tra i due gruppi riguardo ai dati raccolti per la sicurezza del nuovo farmaco, che quindi può essere considerato ben tollerato. Per quanto riguarda i parametri di efficacia: è stata osservata, nel gruppo A, una significativa riduzione della concentrazione di cloro nel sudore (in media un abbassamento di circa 20 mMol/L), che invece è rimasta sostanzialmente invariata nel gruppo B; invece la funzionalità respiratoria e l’indice di benessere respiratorio non hanno mostrato significative differenze tra i due gruppi; la concentrazione ematica di GLPG2737 è risultata minore rispetto a quella attesa sulla base dei risultati ottenuti quando il farmaco era stato somministrato da solo, per una maggiore attività degli enzimi che metabolizzano entrambi.
A commento dei risultati ottenuti, gli autori affermano che il correttore GLPG2737, aggiunto a Orkambi non provoca effetti indesiderati e dimostra di poter agire sulla proteina alterata, essendo in grado, contrariamente alla sola combinazione lumacaftor+ ivacaftor, di abbassare la concentrazione di cloro nel sudore. Gli altri risultati relativi all’efficacia (in particolare il FEV1% che è aumentato nei trattati in media solo di 3,4 punti percentuali), invece, sono stati inferiori rispetto all’atteso sulla base dei risultati ottenuti in vitro e inferiori a quelli ottenuti dalla triplice combinazione Trikafta. A questo proposito però va sottolineato come gli autori stessi affermano, che la triplice combinazione da loro studiata ha utilizzato il correttore lumacaftor, allora unico a disposizione per i pazienti. È possibile, quindi, ipotizzare che una combinazione con tezacaftor (presente al posto di lumacaftor in Trikafta) avrebbe dato risultati migliori.
Segnaliamo questo lavoro perché indica come la ricerca dei modulatori della proteina CFTR stia continuando con buoni risultati e in particolare conferma importante la via dell’associazione di correttori con meccanismo d’azione tra loro complementare per elevare l’efficacia della loro azione. Inoltre fa conoscere come altre industrie farmaceutiche stiano sperimentando nuove molecole, contribuendo in futuro a una più larga offerta commerciale, così da abbassare i costi e aumentare l’accessibilità dei nuovi farmaci a tutte le persone con FC.
1) van Koningsbruggen-Rietschel S, Conrath K, Fischer R, Sutharsan S, Kempa A, Gleiber W, Schwarz C, Hector A, Van Osselaer N, Pano A, Corveleyn S, Bwirire D, Santermans E, Muller K, Bellaire S, Van de Steen O.GLPG2737 in lumacaftor/ivacaftor-treated CF subjects homozygous for the F508del mutation: A randomized phase 2A trial (PELICAN). J Cyst Fibros. 2019 Oct 5. pii: S1569-1993(19)30890-2. doi: 10.1016/j.jcf.2019.09.006. [Epub ahead of print]
2) Nota. Si ritiene che il meccanismo d’azione dei Correttori C1 (Correttori di prima generazione) sia rivolto direttamente a CFTR nelle prime fasi di maturazione; quello dei Correttori C2 (Correttori di seconda generazione) sia rivolto alle proteine contenute nel citoplasma della cellula, che indirizzano CFTR sulla membrana o l’avviano alla degradazione.
