Premessa: con la presente domanda faccio riferimento alla precedente del 10 aprile “Nuove considerazioni sulle triplici combinazioni di modulatori di CFTR mutata”.
Scrivo a margine della recente approvazione da parte della FDA americana del farmaco Trikafta per i pazienti che hanno almeno una mutazione DF508 nel gene CFTR. Ciò significa che negli Stati Uniti potrà essere usato in pazienti DF508 omozigoti e in pazienti eterozigoti per DF508 e qualsiasi altra mutazione.
1. È nel destino di tutte le cose arrivare prima o poi al dunque: come sono state definite dunque le mutazioni cosiddette con “funzione minima”? Molto numeroso il suddetto elenco, troppo differente il meccanismo di azione di queste mutazioni per credere – si era detto – che l’efficacia del nuovo correttore sia dovuta sull’intero complesso di queste mutazioni. Definirle come “quelle mutazioni che non rispondono in laboratorio ai modulatori attualmente disponibili”, quindi “mancata sintesi di CFTR”, significa allargarne il concetto fino al punto di svuotarlo completamente di significato.
2. Il farmaco agisce dunque esclusivamente su F508del e per nulla sulla mutazione con funzione minima, rendendo il malato trattato da Trikafta simile al portare sano? Come già avviene per Kalydeco, anche Trikafta agisce su una sola delle due mutazioni?
3. Negli Stati Uniti la FDA ha approvato l’uso di Trikafta per i pazienti eterozigoti DF508. Il pronunciamento dell’EMA potrebbe essere, su questo aspetto, più restrittivo: nel senso di ridurre il numero di persone trattabili, riservarne l’uso – ad esempio – agli omozigote DF508 oppure a una parte delle mutazioni nella lista elaborata dalla Vertex. Per quanto sopra premesso non riuscirei proprio a comprenderne il senso. Ringrazio anticipatamente, con stima sincera.
Gran parte delle risposte alle domande 1 e 2 si trovano in un ampio commento pubblicato recentemente su questo sito (1) sulle due pubblicazioni scientifiche che riguardano due trial clinici condotti sulla triplice combinazione “elexacaftor – tezacaftor – ivacaftor” (Trikafta). Questa combinazione è efficace, pur con i suoi limiti, sia negli omozigoti F508del (due copie della mutazione) sia negli eterozigoti (una sola copia della mutazione F508del, accompagnata da una mutazione con funzione minima). Il concetto di “funzione minima” in quegli studi sta a indicare mutazioni (un larghissimo numero) che, in laboratorio o anche clinicamente, non rispondono né a tezacaftor né a ivacaftor né alla combinazione dei due farmaci. La convinzione diffusa è che l’azione della triplice si esplichi solo sulla proteina CFTR mutata a causa di F508del.
L’Agenzia Europea per i Farmaci (EMA) dovrebbe prendere una decisione in tempi relativamente brevi: non possiamo sapere quali decisioni prenderà ma non abbiamo difficoltà a immaginare che autorizzerà la triplice sia per i malati FC omozigoti sia eterozigoti: la forte innovazione di questa triplice, da quanto risulta dagli studi clinici, è infatti quella di ottenere risultati clinici pressochè sovrapponibili, pur con forte variabilità, tra pazienti omozigoti ed eterozigoti F508del.
1) Trikafta (elexcaftor – tezacaftor – ivacaftor) in due studi clinici di recente pubblicazione: tappa importante di un lungo percorso di ricerca verso terapie di radice della fibrosi cistica, in Commenti degli esperti dell’11/11/2019
