L’ultimo decennio ha visto sviluppi senza precedenti nella linea di produzione dei farmaci per la cura della fibrosi cistica (FC), che hanno determinato ulteriori e nuove sfide. Per questo motivo, esperti internazionali della Società Europea Fibrosi Cistica (ECFS), hanno costituito una Strategic Planning Task Force on ‘Speeding up access to new drugs for CF’, ossia un gruppo di studio su come accelerare l’accesso alle nuove terapie per la FC. In 18 mesi hanno discusso internamente e raccolto opinioni da una vasta gamma di persone rappresentanti organizzazioni di pazienti, cliniche e gruppi di ricerca, industria farmaceutica e agenzie di regolamentazione. Recentissime sono due pubblicazioni (1,2) in cui riportano i risultati dei loro studi. Negli articoli, discutono due principali aree di interesse: l’efficienza della progettazione di nuovi studi clinici e lo sviluppo di farmaci per pazienti con mutazioni rare di CFTR. Gli autori ritengono altresì che queste due pubblicazioni debbano essere l’inizio di un processo verso nuove opportunità per i malati, piuttosto che la fine di un ragionamento interno alla task force.
Partendo dal primo lavoro (1), il problema posto è come poter continuare, in questo panorama di farmaci efficaci ma molto costosi, la rapida progressione dello sviluppo di trattamenti farmacologici sempre più validi e sicuri, e come migliorare l’efficienza della progettazione della sperimentazione clinica, ottimizzando l’accesso alla sperimentazione clinica per le persone con FC. Gli autori ricordano che nell’ambito del European Clinical Trials Network (CTN) sono stati aperti o completati tra il 2017 e il 2018, 44 studi clinici, il cui scopo principale era velocizzare la disponibilità di nuovi composti. Sappiamo bene che lo sviluppo di nuovi trattamenti farmacologici efficaci sul difetto di base della fibrosi cistica ha subito un’accelerazione nell’ultimo decennio, e che terapie in via di approvazione in Italia potrebbero coinvolgere il 70% delle persone con FC. Se da una parte questi farmaci hanno mostrato notevoli benefici in termini di miglioramento della funzionalità polmonare e riduzione delle esacerbazioni toraciche, dall’altra le persone che hanno già una funzionalità polmonare compromessa, avranno anche bisogno di migliori antibiotici e farmaci anti-infiammatori. Tutte le parti coinvolte nella task force dell’ECFS hanno convenuto che maggiori progressi dipenderebbero da studi clinici più efficienti, eventualmente con protocolli più brevi. Il coordinamento globale tra le reti di studi clinici specifici per FC potrà migliorare l’efficienza e permettere anche un monitoraggio dei costi associati a questi nuovi trattamenti. Infatti, lo sviluppo di nuovi farmaci da parte di diverse società farmaceutiche potrebbe contribuire anche a ridurre i costi finali dei farmaci, stimolando l’elemento della concorrenza finora poco presente in un mercato dove è forte il monopolio di una sola industria.
Come piano per il futuro, in collaborazione con altre organizzazioni di pazienti affetti da FC e reti di sperimentazione, il gruppo intende sviluppare una proposta di strategia globale per aumentare l’efficienza della progettazione e della consegna degli studi clinici sulla FC, anche e soprattutto per le persone con mutazioni rare o molto rare. Ed infatti la seconda pubblicazione (2) affronta più specificatamente il tema dell’accelerazione dello sviluppo di farmaci per le persone con fibrosi cistica che hanno una mutazione rara o molto rara. Nonostante il successo dei nuovi farmaci, c’è ancora il 10-15% dei pazienti senza alcuna opzione terapeutica mirata al CFTR, specialmente nell’Europa meridionale dove la prevalenza di F508del è molto più bassa che in altri paesi dell’Europa del Nord, e l’Italia non fa eccezione. Ad oggi sono state segnalate più di 2000 diverse varianti di CFTR, di cui solo di 412 sono riportate avere sicura responsabilità della malattia FC nella banca dati CFTR2. Secondo il registro Europeo FC, circa 1000 varianti CFTR si verificano in meno di 5 persone in tutto il mondo. Una soluzione per affrontare il problema sembra essere quella di testare i farmaci che trattano il difetto di base in persone con mutazioni comuni, sul tessuto del paziente FC che ha una mutazione rara o addirittura unica. Questo fatto ha un precedente, in quanto la recente approvazione da parte della statunitense Food and Drug Administration (FDA) per l’estensione di Kalydeco a pazienti con 23 diverse mutazioni a funzione residua si è basato principalmente su studi di laboratorio eseguiti su modelli cellulari (3).
I modelli su cui poter fare affidamento per tener conto dell’unicità dei pazienti da trattare sarebbero cellule umane bronchiali, un gold standard che tuttavia richiede metodi molto invasivi per poterle ottenere (broncoscopia oppure polmoni espiantati); oppure cellule umane nasali, che richiedono un “semplice” raschiamento nasale per raccoglierle; ed infine le cellule da indolore biopsia rettale con cui produrre organoidi intestinali. Poiché le persone con mutazioni rare sono diffuse in tutti gli angoli del mondo, l’organizzazione di questi test su molti pazienti richiederà un grande sforzo da parte dell’intera comunità dei pazienti, medici e ricercatori. Si tratterà di testare questo piano su una scala molto ampia, in linea con l’ambizioso programma europeo HIT-CF, in cui i pazienti con mutazioni molto rare avranno i primi test per saggiare la risposta al farmaco sui loro tessuti e, se questa indicherà un beneficio, verranno invitati a partecipare ad una “tradizionale” sperimentazione clinica con lo stesso farmaco.
Due considerazioni finali: testare i farmaci ex-vivo (ossia su campioni di cellule o tessuti dei pazienti) richiederà che i risultati preclinici riguardo ai farmaci testati siano forti e sicuri; inoltre, si dovrà stabilire quale ente sarà tenuto al pagamento di questi test teranostici (termine per indicare integrazione di un metodo diagnostico con uno specifico intervento terapeutico). Gli autori degli studi incoraggiano contributi, discussioni e proposte su questi temi.
(1) Davies JC, Drevinek P, Elborn JS, Kerem E, Lee T; European CF Society (ECFS) Strategic Planning Task Force on ‘Speeding up access to new 4 drugs for CF’, Amaral MD, de Boeck K, Davies JC, Drevinek P, Elborn JS, Kerem E, Lee T.Speeding up access to new drugs for CF: Considerations for clinical trial design and delivery.J CystFibros. 2019 Sep;18(5):677-684. doi: 10.1016/j.jcf.2019.06.011. Epub 2019 Jul 11.
(2) Amaral MD, de Boeck K; ECFS Strategic Planning Task Force on ‘Speeding up access to new drugs for CF’ on Theranostics by testing CFTR modulators in patient-derivedmaterials: The current status and a proposal for subjects with rare CFTR mutations.J CystFibros. 2019 Sep;18(5):685-692. doi:10.1016/j.jcf.2019.06.010. Epub 2019 Jul 17.
(3) Durmowicz AG, Lim R, Rogers H, Rosebraugh CJ, Chowdhury BA. The U.S. food and drugadministration’sexperience with Ivacaftor in cysticfibrosis. establishingefficacyusing in vitro data in lieu of a clinical trial.AnnAmThoracSoc 2018;15:1–2. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201708-668PS
