Ivacaftor (VX-770), commercializzato dall’industria farmaceutica Vertex con il nome di Kalydeko, ha dimostrato di essere un’arma efficace e sicura per correggere l’azione della proteina CFTR alterata, base di tutta la complessa sintomatologia della FC, in soggetti FC con particolari mutazioni del gene CFTR. I primi pazienti in cui è stata documentata l’azione del farmaco sono stati quelli affetti da broncopneumopatia di grado medio-lieve e portatori della mutazione G551D, una delle mutazioni di classe III, indicate come mutazioni di gating perché associate a un difetto specifico di apertura del canale del Cloro sulla superficie della membrana delle cellule epiteliali.
Nell’arco di qualche anno, attraverso le sperimentazioni cliniche, Ivacaftor ha dimostrato sicurezza e efficacia, oltre che in pazienti con una copia di G551D in condizioni respiratorie gravi, anche in quelli con altre mutazioni gating diverse da G551D e broncopneumopatia medio lieve. Questo ha aumentato in modo considerevole il numero di soggetti trattabili nel nostro Paese perché nei pazienti FC italiani G551D è estremamente rara (la frequenza è dello 0,1% dei pazienti), mentre le altre mutazioni gating (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D) sono complessivamente presenti nel 3,4% dei casi.
Sulla base dei risultati di questi trial, Ivacaftor è stato ritenuto indicato per la cura della FC, nei portatori delle mutazioni già nominate, in USA, Canada ed Europa, Italia compresa.
Rimaneva però aperto il problema dell’efficacia di Kalydeco nei soggetti con mutazioni gating diverse da G551D e malattia FC grave. Per questo sono interessanti i risultati derivati da un programma di uso compassionevole del farmaco avviato dall’industria Vertex, prima della sua approvazione ufficiale, in pazienti con caratteristiche cliniche nettamente differenti rispetto a quelli arruolati nei trial precedenti. Il programma prevedeva la fornitura di Ivacaftor da parte di Vertex a tutti i pazienti con mutazione diversa da G551D ma comunque di tipo gating, e funzionalità respiratoria molto compromessa (FEV1 inferiore a 40%) e/o con un trend in rapido deterioramento e/o in lista d’attesa per trapianto bi-polmonare.
Sono entrati nello studio 13 pazienti seguiti presso diversi Centri FC italiani: 6 maschi, età media 29 anni (range 10-50); 13/13 portatori di seconda mutazione CFTR associata a condizioni cliniche gravi; 13/13 con insufficiente funzionalità respiratoria (FEV1% mediano 35,1%±14,35); 13/13 con insufficiente stato nutrizionale (BMI mediano 18,9±1,9); 13/13 con test del sudore patologico (mEq/l di Cloro 99,5±22,8); 11/13 portatori cronici di Ps. aeruginosa e 1/13 portatore cronico di B. cepacia nelle vie respiratorie. Tutti i pazienti sono stati valutati prima, durante e dopo 12 mesi di trattamento con Ivacaftor: è nettamente migliorata la funzionalità respiratoria, la tolleranza allo sforzo, migliorato il quadro nutrizionale, dimezzata la frequenza delle infezioni respiratorie, scesi a valori intorno alla norma i valori del test del sudore.
Il quadro microbiologico non ha dimostrato variazioni, anche se merita di essere segnalata la scomparsa dalle vie aeree di B. cepacia nell’unico paziente che la albergava. Non sono stati segnalati effetti collaterali.
Questo studio, come gli autori stessi sottolineano, trova i suoi limiti nel disegno retrospettivo, che non ha potuto prevedere un gruppo di controllo e nel numero esiguo di pazienti considerati. Comunque i risultati ottenuti possono essere considerati importanti, perché forniscono indicazioni preziose riguardo l’impatto di Ivacaftor in pazienti “fragili” che avrebbero potuto presentare effetti differenti rispetto a quelli presentati dalla popolazione già studiata. Gli effetti collaterali, infatti, avrebbero potuto essere importanti, così come già si è verificato con altri farmaci modulatori della proteina CFTR, e l’efficacia del farmaco poteva dimostrarsi minima in condizioni di malattia associata spesso a danni anatomici irreversibili. Ivacaftor ha invece dimostrato che, anche nei pazienti più compromessi, se portatori di mutazioni specifiche, è sostanzialmente efficace e sicuro. Studi su larga casistica, con l’utilizzo di dati raccolti dai registri di patologia potranno, auspicabilmente, confermare questi risultati preliminari.
1) Salvatore D, Carnovale V, Iacotucci P, Braggion C, Castellani C, Cimino G, Colangelo C, Francalanci M, Leonetti G, Lucidi V, Manca A, Vitullo P, Ferrara N. Effectivenesss ofivacaftor in severe cystic fibrosis patients and non-G551D gating mutations. Pediatr Pulmonol. 2019 Jun 25. doi: 10.1002/ppul.24424.
